青少年起病规律性大麻使用与货币奖赏及损失预期和反馈阶段神经行为反应改变——基于Monetary Incentive Delay Task (MIDT)的功能磁共振成像研究

《Psychopharmacology》：Adolescent-onset regular cannabis use is associated with altered neural and behavioural responses during anticipation and feedback of monetary reward and loss

　　

理论依据：规律性大麻使用与奖赏相关神经过程改变有关，但研究结果仍不一致，且神经活动与行为表现之间的关系尚未完全阐明。目的：本研究旨在使用货币激励延迟任务（Monetary Incentive Delay Task, MIDT）比较规律性大麻使用者（cannabis users, CU）与匹配的非使用者（non-users, NU）在奖赏处理中的神经和行为相关指标。方法：二十名青少年起病规律性大麻使用者（CU；≥4天/周持续2年，且规律使用开始于18岁前）和二十名年龄、性别匹配的非使用者（NU）在功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）期间完成MIDT。首先，研究人员通过反应时间、准确率和货币收益评估行为表现，以确定潜在神经改变是否反映在任务表现中。其次，聚焦奖赏相关脑区，研究人员分别检查了货币赢与损失条件下预期和结果阶段的血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）功能磁共振成像活动的组间差异。最后，研究人员探讨了行为表现与神经激活之间的关联。结果：研究人员的发现提供初步证据，即青少年起病规律性大麻使用与中脑皮质边缘回路（mesocorticolimbic circuit）关键节点的参与改变相关，并伴随行为表现受损。具体而言，与NU相比，CU表现出（I）在货币赢预期期间纹状体活动较低，而在货币损失预期期间腹侧纹状体（ventral striatum）和额极（frontal pole）活动较高；（II）在成功货币赢和避免损失的结果期间腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）BOLD对比估计不同，并在未成功避免损失的结果期间额极活动较低；（III）货币奖赏较低，且反应时间较慢和准确率降低呈趋势；（IV）脑-行为耦合受到破坏。结论：本研究结果可能有助于为未来研究提供信息，以阐明奖赏功能改变背后的神经生物学机制以及青少年起病大麻使用导致的行为后果。

研究背景：大麻是仅次于酒精和尼古丁的第三大广泛消费药物，全球估计有2.44亿使用者。约十分之一使用者发展为大麻使用障碍，并面临认知损害、心理健康问题和危险行为等不良心理社会结局风险。青少年起病使用可能尤其重要，因为内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）参与多种生理过程的稳态调节，并在青春期等发育变化时期起关键作用。青少年期ECS信号仍在成熟，青少年起病大麻暴露可能干扰生理神经发育过程，导致认知、动机和奖赏处理相关脑环路长期适应。规律大麻使用与奖赏处理破坏有关，涉及中脑皮质边缘回路（mesocorticolimbic circuit）关键组成部分，包括腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）、纹状体和前额叶区域。急性大麻使用与腹侧纹状体多巴胺能神经传递增高有关，而重度大麻使用者以低多巴胺能奖赏系统为特征。动物研究中，反复暴露于delta-9-tetrahydrocannabinol (THC)可导致奖赏环路神经适应。人类正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究报告慢性大麻使用者纹状体多巴胺合成减少，并与奖赏敏感性和动机降低相关。MIDT可分离货币赢和损失的预期阶段与结果反馈阶段。健康个体中，奖赏预期与腹侧纹状体激活增加有关；但在大麻使用者中，MIDT结果异质，部分研究显示奖赏预期时纹状体反应减弱，另一些未发现显著差异。多数研究仅报告赢或损失的预期或结果，限制对神经过程相互作用的全面理解。许多研究未专门聚焦青少年起病大麻暴露者。有限研究探索神经激活与行为表现关系，尚不清楚奖赏相关脑反应改变是否反映动机显著性归因破坏。因此，研究人员开展本研究，初步表征规律性CU与年龄、性别匹配NU的奖赏处理，CU组为青少年起病暴露者，并使用MIDT分别检查赢和损失条件下预期和结果阶段的行为和神经反应。

方法概述：参与者通过本地和定向在线广告招募，伦理批准来自King’s College London Research ethics committee (PNM RESC HR-15/16–2416)。全样本社会人口学和近期药物史已在先前队列中详细描述（Blest-Hopley et al.）。当前子队列包括20名CU和20名年龄、性别匹配NU。CU纳入标准为参与前2年每周至少4天使用大麻，且18岁前开始规律使用；NU一生使用大麻少于10次。排除神经疾病、精神疾病诊断、精神科服务接受者、一级亲属精神病家族史、教育程度提示IQ小于70或MRI禁忌。MRI在GE SIGNA HDx 3T扫描仪完成。参与者完成两个连续8分钟MIDT run，包含中性、赢和损失条件。fMRI用SPM12在MATLAB R2025b预处理和分析，包括实动与去扭曲、切片时间校正、标准化至MNI152、8 mm高斯核平滑。采用一般线性模型（general linear model, GLM），一级分析建模赢预期、损失预期、成功赢反馈、成功避损反馈、未成功赢反馈和未成功避损反馈。二级采用假设驱动的感兴趣区（region-of-interest, ROI）分析，ROI包括背侧纹状体、腹侧纹状体、额极和VTA。提取BOLD均值beta值，组间比较采用配对样本t检验，显著性阈值p<0.05，并进行探索性全脑分析和Pearson相关分析。

研究结果：
行为表现：通过独立双样本t检验，CU与NU平均货币奖赏存在显著差异（p=0.04），总平均准确率差异接近显著（p=0.06）。通过两因素混合设计，反应时间条件主效应显著（F=21.41, p<0.001, ηp²=0.36），Bonferroni校正后Win与Neutral（p=0.001）、Loss与Neutral（p<0.001）、Win与Loss（p=0.004）差异显著；组主效应不显著（F=1.25, p=0.27, ηp²=0.03），组×条件交互接近显著（F=2.75, p=0.071, ηp²=0.067）。准确率条件主效应显著（F=12.11, p<0.001），Bonferroni校正后Win与Neutral（p=0.012）、Loss与Neutral（p<0.001）差异显著，Win与Loss不显著（p=0.184）；组主效应不显著（F=2.89, p=0.097, ηp²=0.07），组×条件交互不显著（F=0.9, p=0.386, ηp²=0.023）。结论是任务表现受奖赏有效调节；CU显示较低货币奖赏，并呈反应时间较慢和准确率降低趋势，但未达显著。
任务态功能磁共振成像：通过ROI分析，Win>Neutral时NU在腹侧和背侧纹状体稳健激活，CU在这些区域激活较低，腹侧纹状体p=0.008，背侧纹状体p=0.035。Loss>Neutral时，NU纹状体参与更大，CU腹侧纹状体BOLD信号较低，差异接近显著（p=0.09）；NU额极呈负BOLD反应，CU同一区域呈正信号，组间差异显著（p<0.001）。反馈阶段，VTA对比估计组间不同：成功赢（Win Hit>Neutral）p=0.05，成功避损（Loss Hit>Neutral）p=0.0065，未成功赢（Win Miss>Neutral）p=0.15呈趋势；未成功避损（Loss Miss>Neutral）时额极存在显著组间差异（p=0.035），NU呈正BOLD反应，CU呈明显负BOLD反应。结论是CU在奖赏和损失预期与结果反馈中关键节点参与改变。
相关性分析：通过Pearson相关分析，NU组预期条件BOLD反应与反应时间显著相关：腹侧纹状体BOLD与Win反应时间负相关（r=-0.62, p=0.003），与Loss反应时间负相关（r=-0.57, p=0.009）；背侧纹状体BOLD与Win反应时间负相关（r=-0.6, p=0.005）。CU组未观察到显著相关。Fisher r-to-z转换显示组间差异显著：腹侧纹状体–Win反应时间 rNU=-0.62, rCU=0.09, p=0.01；腹侧纹状体–Loss反应时间 rNU=-0.57, rCU=0.02, p=0.05；背侧纹状体–Win反应时间 rNU=-0.6, rCU=0.31, p=0.003。结论是CU中脑-行为耦合受到破坏。

讨论总结：行为结果显示条件效应稳健，动机显著条件Win和Loss较Neutral反应时间更快、准确率更高，表明任务表现受奖赏调节。未观察到显著组主效应或组×条件交互；CU较NU反应较慢、准确率较低的趋势未达统计显著。腹侧纹状体参与奖赏预期和奖赏预测误差信号，主要由VTA多巴胺能投射介导；慢性大麻使用与奖赏预期时腹侧纹状体活动减弱有关，可能反映CB₁受体下调，进而破坏奖赏环路内多巴胺能神经传递。背侧纹状体参与将动机信号转化为目标导向行动以及形成刺激–反应–奖赏关联，CU该区域在货币赢预期时激活降低，可能与动机相关线索敏感性下降有关。损失预期时CU额极活动增加，可能反映预期潜在负性结果时认知控制需求和评估过程增强，或为纹状体活动效率降低的补偿机制。NU中纹状体激活与反应时间相关，而CU中该关系不显著，提示奖赏神经信号与行为输出之间功能解耦，可能反映动机信号整合入运动准备过程受损。反馈阶段，成功赢和成功避损时CU的VTA对比估计高于NU；VTA参与奖赏预测误差编码，但BOLD信号不能直接测量多巴胺释放，其与多巴胺能神经传递关系复杂，解释需谨慎。未成功避损结果时额极组差异显示NU正激活而CU负BOLD反应，可能反映对负性反馈处理减少或适应不良。该模式与CU损失预期时额极激活增加形成分离，符合成瘾模型所述奖赏相关区域预期参与减少并伴随奖赏接收时神经反应增强。CU为18岁前开始规律使用，处于脑成熟和ECS发育的敏感神经发育窗口，因此结果可能部分反映该时期大麻暴露影响。研究优势包括使用经过验证的MIDT、分别检查赢和损失、同时评估行为与神经激活以及纳入脑–行为相关。局限包括样本量较小、缺乏正式DSM-5大麻使用障碍诊断、MIDT中预期和结果事件时间接近、CU近期其他娱乐物质使用较高以及横断面设计不能进行因果推断。

研究结论翻译：总之，本研究提供初步证据，规律大麻使用可能与奖赏处理期间行为和神经反应改变相关。由于研究的横断面性质，仍不清楚这些结果反映重复大麻暴露引起的神经适应，还是两组间可能使CU易感大麻使用的差异。阐明这一因果方向对于确定观察到的差异是大麻使用的结果还是原因至关重要，从而为针对动机和奖赏相关功能障碍的预防策略和临床干预提供信息。这对青少年起病大麻使用者尤其重要，因为早期暴露可能影响奖赏相关神经系统的成熟，并导致动机处理的长期改变。