社会人口学指数对托法替布治疗类风湿关节炎疗效/安全性的影响：基于2/3/3b/4期研究的Post Hoc分析

《Rheumatology and Therapy》：Impact of the Sociodemographic Index on Efficacy/Safety of Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: Post Hoc Analysis of Phase 2/3/3b/4 Studies

　　

专业术语翻译的摘要部分 本研究探讨了社会人口学指数（Sociodemographic Index, SDI）对托法替布（tofacitinib）和阿达木单抗（adalimumab）在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者中疗效和安全性的影响。本项post hoc分析使用了来自RA患者接受托法替布5或10 mg每日两次（BID）、阿达木单抗40 mg每两周一次或安慰剂的2/3/3b/4期研究数据。研究人员将患者按国家层面的SDI三分位数分层（低/中/高；定义为全球疾病负担2010评分≤0.708/>0.708–≤0.803/>0.803）。疗效/患者报告结局评估至第3个月（M3）。研究人员计算了截至第24个月（M24）的安全性结局发生率（incidence rates, IRs）。研究报告了托法替布5和10 mg BID的汇总数据。患者分布：低SDI组，N=1969；中SDI组，N=1538；高SDI组，N=3071。与低/中SDI三分位组相比，高SDI三分位组中年龄≥50岁、曾吸烟者、既往使用过生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARD）的患者比例更高，且RA病程更长。在各SDI三分位组中，托法替布或阿达木单抗在第3个月的疗效普遍优于安慰剂。与安慰剂相比的优势比（odds ratios, ORs）显示，托法替布或阿达木单抗在第3个月的美国风湿病学会20/70（ACR20/70）应答在高SDI三分位组数值上最大（即95%置信区间[CI]重叠）。对于托法替布或阿达木单抗，经安慰剂校正的28关节疾病活动度评分基于C反应蛋白/红细胞沉降率（DAS28-4[CRP]/DAS28-4[ESR]）和临床疾病活动指数（CDAI）自基线的最小二乘均值变化（least squares mean change）在高SDI三分位组大于低/中SDI三分位组（95% CI重叠）。对于托法替布或阿达木单抗，不良事件/严重不良事件的IRs在高SDI三分位组数值上最高。结论：无论SDI如何，托法替布或阿达木单抗在第3个月的疗效至少数值上优于安慰剂。经安慰剂校正的疗效应答在高SDI国家的患者中至少数值上更大。托法替布或阿达木单抗的安全性IRs在高SDI三分位组也普遍数值上最高。这些结果受到各SDI三分位组间人口统计学/基线特征及相关生活方式因素差异的混杂影响。临床试验注册：ClinicalTrials.gov: NCT00147498, NCT00413660, NCT00960440, NCT00550446, NCT00603512, NCT00687193, NCT00847613, NCT00814307, NCT00856544, NCT00853385, NCT01164579, NCT01039688, NCT00976599, NCT01359150, and NCT02187055。

论文解读文章

1. 研究背景与目的

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种常见的慢性炎症性疾病，其疾病负担在全球不同地区存在差异。国家的发展水平与RA患病率相关，而社会人口学指数（Sociodemographic Index, SDI）作为衡量国家整体发展水平的复合指标，由人均收入、15岁以上人群平均受教育年限和25岁以下女性总生育率组成。既往研究表明，社会人口学因素如年龄、性别、种族和教育程度可能与RA患者的治疗结局相关。尽管托法替布（tofacitinib，一种口服Janus激酶[JAK]抑制剂）和阿达木单抗（adalimumab，一种肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]）治疗RA的疗效和安全性已在多项随机对照试验中得到证实，但国家层面的SDI是否会影响这些药物的疗效和安全性尚不明确。因此，本研究旨在探索国家层面SDI对RA患者接受托法替布和阿达木单抗治疗的疗效（包括患者报告结局[PROs]）和安全性的潜在影响。

2. 研究方法

这是一项基于15项2/3/3b/4期随机对照试验（RCTs）数据的post hoc分析。研究纳入来自50个国家共6578例RA患者，其中4633例接受托法替布5或10 mg每日两次（BID），643例接受阿达木单抗40 mg每两周一次，1079例接受安慰剂。研究人员依据全球疾病负担（GBD）2010年SDI评分将患者按入组国家分为低（≤0.708）、中（>0.708–≤0.803）、高（>0.803）三个SDI三分位组。主要技术方法包括：（1）采用逻辑回归模型计算各活性治疗组与安慰剂组相比在第3个月（M3）二元终点（如ACR20/50/70应答）的优势比（ORs）及95%置信区间（CIs），模型纳入治疗和病程作为变量；（2）使用重复测量混合模型（MMRM）计算各活性治疗组经安慰剂校正后的连续终点（如DAS28-4[CRP]、DAS28-4[ESR]、CDAI及PROs）自基线的最小二乘均值变化（LS mean Δ），模型包含治疗、地理区域、病程、访视和治疗-访视交互作用作为固定效应，基线值作为协变量，患者作为随机效应；（3）计算截至第24个月（M24）的安全性结局发生率（IRs，首次事件数/100患者-年），并按治疗组和SDI三分位组进行分层。此外，还进行了治疗-SDI三分位组交互作用的补充分析。

3. 研究结果

患者特征： 低、中、高SDI三分位组分别纳入1969、1538和3071例患者。高SDI三分位组中约半数患者来自北美，近四分之一来自欧洲经济区；低和中SDI三分位组患者则主要分别来自拉丁美洲和欧洲经济区。与低/中SDI三分位组相比，高SDI三分位组中年龄≥50岁、曾吸烟者、既往使用过生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARD）的患者比例更高，RA病程更长，体重指数（BMI）更高，糖尿病患病率更高；而低SDI三分位组患者基线CDAI、疼痛视觉模拟量表（VAS）和压痛关节计数更高。

第3个月疗效及PROs结局： 在各SDI三分位组中，托法替布联合剂量组和阿达木单抗组的ACR20/50/70应答率均显著高于安慰剂组（多数p≤0.05）。与安慰剂相比的ORs显示，托法替布和阿达木单抗的ACR20/70应答在高SDI三分位组数值上最大（95% CIs重叠），而ACR50应答在中SDI三分位组数值上最大。DAS28-4(CRP)、DAS28-4(ESR)和简化疾病活动指数（SDAI）定义的低疾病活动度（LDA）和缓解率的ORs同样显示，活性治疗在高SDI三分位组普遍数值上更优。经安慰剂校正的LS mean Δ在DAS28-4(CRP)、DAS28-4(ESR)和CDAI方面，托法替布和阿达木单抗在高SDI三分位组均大于低和中SDI三分位组（95% CIs重叠）。PROs（HAQ-DI、FACIT-F和疼痛VAS）的经安慰剂校正LS mean Δ也呈现相同趋势，即高SDI三分位组数值上最大。值得注意的是，安慰剂组在第3个月的疗效应答在低SDI三分位组最高。

至第24个月安全性结局： 在各SDI三分位组中，活性治疗组的不良事件（TEAEs）、严重不良事件（SAEs）、因AE停药和所有感染的发生率（IRs）普遍低于安慰剂组。然而，在托法替布、阿达木单抗和安慰剂组中，TEAEs、SAEs和因AE停药的IRs均在高SDI三分位组数值上最高（95% CIs大多重叠）。对于托法替布和阿达木单抗，所有感染、恶性肿瘤（除外非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）、NMSC和死亡的IRs也在高SDI三分位组数值上最高。带状疱疹（HZ）和主要不良心血管事件（MACE）在托法替布组的高SDI三分位组IRs最高；而在亚洲患者亚组中，托法替布组的HZ IRs同样在高SDI三分位组更高。静脉血栓栓塞（VTE）在托法替布组的中SDI三分位组IRs最高。

4. 讨论与结论

讨论： 这是首个评估SDI对JAK抑制剂在RA患者中疗效和安全性影响的同行评审出版物。研究发现，无论国家层面SDI如何，托法替布和阿达木单抗在第3个月的疗效均优于安慰剂，这与原始RCTs结果一致。经安慰剂校正的疗效在高SDI国家患者中数值上最大，而安慰剂应答在低SDI三分位组最高。安全性结局的IRs在不同SDI三分位组间存在差异，但高SDI三分位组患者通常具有最高的TEAEs、SAEs和特定不良事件（如严重感染、MACE、恶性肿瘤等）发生率。这些发现可能受到各SDI三分位组间人口统计学和基线特征（如年龄、吸烟史、心血管风险因素）差异的混杂影响。例如，高SDI三分位组患者年龄更大、吸烟者更多、心血管风险更高，这可能导致其不良事件发生率更高。安慰剂应答的差异可能源于低SDI国家患者参与临床试验带来的霍桑效应（Hawthorne effect）以及医疗可及性差异。研究局限性包括：SDI为国家层面而非患者层面数据，无法反映个体差异；原始研究未针对SDI分层设盲；部分安全性事件（如轻度感染）可能存在报告偏倚。研究人员建议未来研究应收集患者层面的社会人口学信息（如教育水平、保险状况、社会经济地位），以更好地理解社会人口学因素对RA治疗获益/风险的个体化影响。

结论： 在本分析中，无论SDI三分位组如何，托法替布联合剂量和阿达木单抗在第3个月的疗效均至少数值上优于安慰剂。托法替布和阿达木单抗的疗效在高SDI国家患者中至少数值上最大，且该三分位组患者在接受各治疗时的不良事件发生率也普遍数值上最高。低SDI三分位组患者在各项疗效结局中具有最高的安慰剂应答。在安慰剂组中，低SDI三分位组患者因AE停药的可能性普遍低于高SDI三分位组患者。本研究结果表明，国家层面SDI可能影响托法替布和阿达木单抗在RA患者中的疗效和安全性，以及安慰剂应答。基线特征（如吸烟状态和心血管风险）以及社会经济因素（如健康素养和医疗可及性）的差异可能促成了这些发现。