基于改良德尔菲法的淋巴瘤患者Brentuximab Vedotin相关周围神经病变管理国际专家共识

《Supportive Care in Cancer》：Expert consensus on the management of peripheral neuropathy in patients with lymphoma on brentuximab vedotin

　　

： 目的：Brentuximab vedotin（BV）代表了CD30阳性淋巴瘤治疗领域的治疗进展，然而其临床应用常受BV诱导的周围神经病变（peripheral neuropathy, PN）所限制。目前，针对PN评估与管理的循证、BV特异性指南较为匮乏，导致临床实践存在差异。本研究旨在建立关于淋巴瘤患者BV诱导PN的评估、监测及管理策略的国际专家共识。 方法：研究采用改良德尔菲法（modified Delphi panel），共纳入来自8个国家的13位专家，涵盖血液学、神经学、皮肤病学、护理学及专职医疗学科。专家组成员参与了三轮结构化调查，相关陈述基于定向文献回顾及专家指导委员会的建议制定。共识定义为≥70%的同意/不同意。在涵盖风险因素评估、症状监测、药物及非药物管理等领域中，60/87（69%）项陈述达成共识。 结果：关键建议包括在BV启动前进行常规风险分层，在基线及整个治疗过程中使用经过验证的评估工具，开展多学科协作，以及对恶化的PN进行早期干预。PN管理中仍存在不确定性和实践差异的领域，尤其是中度PN的管理及最佳非药物策略方面。 结论：这些国际共识建议为改善BV诱导PN的临床管理提供了实用指导，并强调了早期识别、个体化治疗及多学科协作的重要性。未来仍需进一步研究以填补现存空白，并为后续临床指南的制定提供依据。

论文解读：

一、研究背景与问题

Brentuximab vedotin（BV）是一种由CD30靶向单克隆抗体与微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E）偶联而成的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC），能够选择性靶向表达CD30的恶性细胞。BV已获批用于经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）、原发皮肤型及系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL）、外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）及皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma, CTCL）的治疗。尽管BV在CD30阳性血液恶性肿瘤中展现出显著临床疗效，但其临床应用常受治疗相关不良事件限制，其中最为突出的是周围神经病变（peripheral neuropathy, PN），发生率可高达三分之二的患者。

BV诱导的PN风险及严重程度与BV的累积剂量和用药持续时间相关，单独使用或与其他神经毒性药物（如长春花碱）联用均可发生。PN通常表现为感觉症状，包括远端对称性分布的手足刺痛、麻木和烧灼感；较少见情况下可出现运动性PN，表现为抽筋及上下肢远端肌无力；自主神经性PN则可表现为直立性低血压或胃肠自主神经功能障碍。虽然PN常可逆转，但完全恢复可能需要数月至数年，部分患者会出现持续症状，对生活质量产生负面影响。在关键临床试验和真实世界研究中，PN可能导致BV剂量调整或停药，并增加住院率、急诊就诊和门诊就诊次数，构成显著医疗成本负担。

然而，目前针对BV诱导PN的评估与管理，缺乏国际性的、细致的、实用的临床指南。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）已发布化疗诱导PN的预防和管理指南，北美专家也发布了针对淋巴瘤患者BV诱导PN管理的实用建议，但仍缺乏国际范围内开发的专门指南。此外，BV给药方案多样，从1.2 mg/kg每两周一次到1.8 mg/kg每三周一次不等，治疗持续时间取决于淋巴瘤类型和患者反应，因此具体的药物管理方案（包括剂量调整）仍不明确。个体PN风险因素、多学科团队在PN有效管理中的角色及跨机构的管理一致性等问题也存在不确定性。基于此，本研究旨在通过改良德尔菲法建立国际专家共识，明确BV诱导PN的评估、监测和治疗最佳策略，同时识别未来研究领域，为参与BV诱导PN管理的所有医疗保健专业人员提供实用建议。

二、研究方法概述

本研究采用改良德尔菲法（modified Delphi panel），由来自西班牙、澳大利亚和巴西的三位专家组成国际指导委员会（steering committee, SC），包括神经科医生、血液肿瘤科医生和皮肤肿瘤科医生。SC负责审查德尔菲小组方案、批准研究范围并主导德尔菲陈述的制定，但不参与共识投票。符合条件的小组成员为具有PN患者治疗临床或学术专长的个体，涵盖神经学、血液肿瘤学、皮肤肿瘤学、护理和康复等多学科。通过定向文献检索和SC指导识别小组成员，分阶段招募以达到最多15名参与者的目标小组规模。最终13位专家完成全部三轮调查，来自亚太地区（中国香港、澳大利亚）、欧洲（西班牙、意大利、英国、希腊、挪威）和南美（巴西），专业背景包括3位血液科医生、3位神经科医生、1位PN临床研究者、3位护士、2位皮肤肿瘤科医生和1位职业治疗师/物理治疗师。三轮调查于2025年7月16日至11月14日进行。陈述采用6点李克特量表（强烈同意、同意、轻微同意、轻微不同意、不同意、强烈不同意）、多项选择和开放式问题形式。共识阈值预设为≥70%的应答者同意/不同意。第一轮陈述基于2014-2024年PubMed定向文献检索结果和SC指导制定，第二、三轮陈述根据前一轮结果、自由文本回应和SC意见制定。

三、研究结果

探索BV与PN的关系：专家小组识别出与BV诱导PN相关的多项风险因素，包括既往神经毒性治疗史（如长春新碱）（77%）、当前神经毒性治疗（如长春花碱）（77%）、高累积BV剂量（85%）及合并症（如糖尿病）（85%）。共识认为在启动BV治疗前应进行常规风险因素评估（92%），包括评估个人及家族遗传性神经病变史（85%）。应在BV启动前与患者讨论PN潜在风险（85%）。早期神经病变指标包括进行性感觉丧失（77%）和感觉异常（85%），需立即干预的体征包括远端无力（77%）、导致跌倒的平衡丧失（85%）和感觉丧失快速进展（83%）。关于淋巴瘤类型（皮肤型vs非皮肤型）与BV诱导PN患病率（40%）和严重程度（30%）之间的关系未达成共识，但专家同意该领域需要进一步研究（80%）。共识认为中度至重度PN（≥2级）在无BV剂量调整的情况下不太可能缓解（83%）。对于已有≥3级PN的患者应排除接受BV治疗（92%），而对于持续性/进行性PN患者是否排除接受BV的决定应逐案进行（100%）。

诊断过程与PN考虑因素：共识认为PN的早期诊断是最大限度降低严重程度和优化患者预后的最有效方式（92%）。向患者传达PN早期检测可帮助其更长时间继续BV治疗，可鼓励及时症状报告（85%），提供清晰的PN症状患者教育资源对教育很重要（92%）。所有专家同意医护人员应在每次就诊时询问患者PN症状（100%），同时警惕低报告风险（77%）。共识认为应在基线和至少每三个BV治疗周期使用经过验证的工具评估PN（77%），并在首次出现症状时使用（77%）。总神经病变评分-临床版（Total Neuropathy Score – clinical, TNSc）被认可为诊断和分级BV诱导PN的有效方法（92%），而CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）的有效性未达成共识（58%）。专家支持使用TNSc作为诊断（100%）和监测工具（92%），但仅半数报告在临床实践中常规使用TNSc（50%）。神经传导研究（nerve conduction studies, NCS）不常规用于BV诱导PN诊断，但在特定情况下应考虑，如严重神经病变（85%）、诊断不确定（77%）、非典型表现（77%）或疑似吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré Syndrome, GBS）（100%）。免疫调节治疗（包括静脉注射免疫球蛋白或血浆置换）在确诊BV诱导炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（特别是GBS）中得到支持（100%）。共识认为从轻度到重度PN的进展通常在至少两个治疗周期内逐渐发生（83%）。在讨论PN诊断及其对生活质量影响时，应考虑患者生活方式和职业（92%）。共识认为PN诊断和分级的首要责任应归于主治医生（85%）。当患者出现PN快速进展（92%）、非典型神经病变病程（100%）、未控制的神经病理性疼痛（85%）或运动无力（85%）时，应转诊神经科会诊。

BV诱导PN的药物管理和剂量调整：共识认为BV剂量减少比延长给药间隔更能有效缓解PN（82%）。对于基线存在PN的患者，以较低剂量启动BV被认为是适当的（77%），但基于多种风险因素以较低剂量启动未达成共识（69%）。对于1级PN，无需调整BV剂量（77%）。对于BV+CHP方案中的2级PN，支持将剂量从1.8 mg/kg减至1.2 mg/kg（最高120 mg每三周一次）（70%）。对于BV+AVD方案中≥2级PN患者，可考虑在调整BV剂量前先调整长春花碱剂量（78%）。专家表示，根据其经验，单药治疗中2级PN患者的BV剂量管理有时可能与产品特性摘要（Summary of Product Characteristics, SmPC）不同，凸显了实践灵活性的需求（83%）。对于BV+AVD（HL）方案中的3级PN，共识为暂停BV直至改善至≤2级，然后以减量0.9 mg/kg（最高90 mg每两周一次）恢复（80%）。对于4级PN，BV应永久停用（92%）。对于有PN病史的患者，是否以标准剂量进行BV再治疗的决定应同时根据当前严重程度和患者既往PN经历来指导（100%）。临床医生应考虑患者预后和替代治疗的可用性（85%）。患者选择在BV剂量调整决策中处于核心地位（100%），共享决策（结合患者偏好和临床专业知识）至关重要（85%）。患者生活方式被认为是疼痛管理决策中的重要因素（92%）。镇痛药（包括度洛西汀、普瑞巴林和加巴喷丁）可考虑用于管理BV诱导的神经病理性疼痛，但其有效性存在差异（92%）。接受BV的患者应避免过量摄入吡哆醇（维生素B6），因其可能加重PN（73%）。

BV诱导PN的非药物管理：物理治疗被确定为缓解BV诱导PN症状的有效非药物选择（77%）。所有专家同意物理治疗师和职业治疗师可以提供改善BV诱导PN患者身体生活质量的干预措施（100%）。心理学家和咨询师在支持这些患者的心理福祉方面发挥关键作用（77%）。共识认为需要进一步研究以评估其他非药物干预对BV诱导PN的疗效（92%）。

未来方向与研究优先事项：专家强调需要关于BV诱导PN诊断（77%）、药物管理（85%）和非药物管理（85%）的清晰循证指南。共识认为需要额外研究来识别严重或不可逆PN的预测因素（92%）。在BV诱导PN的管理决策中需要更加强调以患者为中心的护理，包括整合患者和公众参与及互动（77%）。

四、讨论与结论

讨论部分强调，早期识别和主动管理风险因素是最大限度减少BV诱导PN负担的基础。及时识别PN症状是有效管理的关键要素，需要定期、结构化的症状评估和持续的患者教育。照护者和家庭在症状识别和护理计划依从性方面发挥关键作用，而患者不愿报告PN症状（通常因担心失去BV治疗机会和影响预后）可能延误干预。专家小组重申了使用稳健、经过验证的评估工具的价值，但实际障碍可能使其实施复杂化。TNSc被认可为评估PN的有价值工具，与患者报告结局指标（如EORTC QLQ-CIPN20）互补，但常规实施常受时间和资源限制。TNS-nurse（精简工具，包括感觉、运动、自主神经、针刺和振动）可能是症状监测的实用替代方案。鉴于可行性问题，应更加强调让患者直接参与PN评估，患者报告结局工具（如QLQ-CIPN20和PRO-CTCAE量表）可能是临床评估工具的优选替代或辅助手段。

关于剂量调整，虽然对1级和4级神经病变的管理方法达成明确共识（与产品标签一致），但中间CTCAE分级的管理共识较少。3级及以上PN相对少见，在cHL患者中估计患病率约为6%，因此直接临床经验有限。3级PN需要及时干预，最佳管理（剂量减少、延迟或停药）应根据预后、治疗阶段和淋巴瘤亚型进行个体化调整。2级神经病变的管理方法也存在差异，尤其是BV单药治疗时。与处方信息标签相反，当BV与AVD联合使用时，专家组同意可先减少长春花碱而非调整BV剂量。真实世界证据表明，实践中约17%的医疗保健专业人员在管理PN时会选择调整该方案中的长春花碱。新兴试验证据提示，对于早期cHL患者，省略长春花碱剂量（即BV+AD方案）可显著改善毒性特征，以1级PN为主且无3级以上神经病变。

专家组强调与患者就PN进行对话的重要性，包括讨论风险因素、早期症状及对日常功能和生活质量的潜在影响。PN的影响因人而异，即使是较低级别的神经病变，对于依赖精细运动技能或灵巧性的患者（如音乐家、外科医生、艺术家或依赖精确手部动作的专业人士）也可能产生不成比例的影响。虽然临床医生的专业知识应用于指导剂量调整决策，但专家组强调共享决策方法，确保患者充分了解各种管理方法的风险和获益。疼痛药物（如度洛西汀、普瑞巴林和加巴喷丁）可考虑用于管理BV诱导的PN，但由于其疗效的强有力证据有限，不应被视为PN管理的主要解决方案。物理治疗师、职业治疗师和护士在提供支持性护理以增强身体生活质量方面的作用得到强调。鉴于PN的情感负担，心理学家可以帮助患者和家庭适应并改善生活质量。在严重PN导致依赖或日常生活挑战的情况下，社会工作者可能适用。

结论部分指出，本德尔菲小组解决了BV诱导PN管理中的关键空白，在评估和监测的基本原则、剂量调整管理实践和多学科支持方面建立了共识。未来需要进一步研究以阐明剂量调整的细微差别、非药物干预的疗效和转诊路径。然而，这些共识建议为未来指南制定奠定了基础，以优化BV诱导PN的管理，最终目标是改善患者结局和生活质量。