《The Patient - Patient-Centered Outcomes Research》：Qualitative Exit Interviews to Characterize the Positive Treatment Experiences of Patients in the Phase III Trial of Orforglipron Versus Oral Semaglutide for the Treatment of Type 2 Diabetes
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背景与目的：在2型糖尿病的管理中，对于有效且耐受性良好的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist, GLP-1 RA）制剂仍存在未满足的临床需求。Orforglipron和口服司美格鲁肽
背景与目的：在2型糖尿病的管理中，对于有效且耐受性良好的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist, GLP-1 RA）制剂仍存在未满足的临床需求。Orforglipron和口服司美格鲁肽（oral semaglutide）是ACHIEVE-3临床试验（NCT06045221）中评估的两种口服GLP-1 RA。这些新型治疗方法能够实现具有临床意义的血糖控制和体重减轻，可能为患者的日常生活带来显著的积极变化。本研究旨在ACHIEVE-3试验结束后开展退出访谈，以表征接受口服GLP-1 RA基础治疗的2型糖尿病患者所报告的、超出糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）和体重减轻范畴之外的阳性治疗体验与结局。
方法：研究在美国10个临床研究中心对已入组ACHIEVE-3试验并完成至少3个月治疗的患者进行了定性访谈。访谈以英语或西班牙语进行，经录音后转录。对转录文本进行分析，以识别和归类访谈中报告的阳性治疗获益。采用描述性统计对样本特征进行描述。
结果：共有60例患者完成了定性退出访谈。患者平均年龄59.1岁（标准差[standard deviation, SD]=10.3），近半数为女性（n=28，46.7%）。患者确诊2型糖尿病的平均病程为8.5年（SD=5.7）。至研究结束时，患者的糖化血红蛋白从基线8.3%降低了1.6%（SD=1.3），体重从基线96.0 kg平均减轻4.7 kg（SD=6.8）。所有患者均表示对试验药物满意（n=59/59），表示可能将该治疗推荐给其他患者，且除1例外其余患者均愿意继续服药。正如预期，报告频率最高且最重要的两项阳性变化为糖化血红蛋白得到控制（n=53，88.3%）和体重减轻（n=50，83.3%）。其他常见的自发报告的阳性概念包括感知能量增加（n=28，46.7%）、食欲和渴求降低（n=23，38.3%）、运动/活动改善（n=18，30.0%）以及心理状态改善（n=18，30.0%）。其他阳性变化包括自信心/自尊增强、饮食和进食习惯改善、睡眠改善以及视力改善或未见恶化。所有报告的阳性变化均被患者认为具有意义。
结论：本研究探索了ACHIEVE-3试验中服用口服GLP-1 RA的患者在传统临床获益（如血糖控制和体重减轻）之外的阳性体验。所识别的阳性变化可能适合作为未来临床试验中临床结局评估终点策略的靶点，以帮助区分不同治疗方法，并可在临床实践中用于对患者体验进行分类。
1. 研究背景与问题
2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是一种以血糖控制受损为特征的常见代谢性疾病。美国约有3700万糖尿病患者，其中90%–95%为T2D。T2D患者更易合并肥胖、高血压和血脂异常，这些均是心血管疾病的危险因素。尽管多种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonist, GLP-1 RA）已被批准用于血糖控制和慢性体重管理，但大多数GLP-1 RA需通过皮下注射给药，通常为每周一次。因此，临床上对有效、安全且耐受性良好的口服GLP-1 RA制剂存在未满足的需求。口服司美格鲁肽于2019年获批，是首个也是唯一的口服GLP-1 RA。Orforglipron是一种新型口服GLP-1 RA，已在美国获批用于肥胖症，目前正在开发用于T2D。ACHIEVE-3试验（NCT06045221）是一项为期52周的随机、开放标签、多中心III期试验，比较orforglipron与口服司美格鲁肽在经二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2D患者中的获益与风险。该试验证实orforglipron达到了非劣效的主要终点以及所有多重性控制的优效性关键次要终点。
患者体验数据是指提供有关患者疾病或状况体验的信息，包括疾病或治疗或临床研究的影响，以及患者对治疗偏好。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均鼓励使用患者体验数据（包括定性方法）作为以患者为中心的药物开发过程中的支持性证据。退出访谈是在临床试验背景下获取患者体验数据的独特机会。既往已有针对注射用双靶点（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1 RA）及三激素受体激动剂的退出访谈研究，但据研究人员所知，本研究是首次在口服GLP-1 RA临床试验中使用定性退出访谈评估患者体验的研究。本研究的主要目标是开展定性退出访谈，以表征在III期试验中接受口服GLP-1 RA基础治疗的患者报告的阳性治疗体验和结局，重点关注超出血糖控制和体重减轻等典型临床终点之外的阳性变化。
2. 研究方法概述
本研究为一项独立的定性访谈研究，经Salus机构审查委员会批准。研究对象为从美国10个临床研究中心（加利福尼亚州、得克萨斯州、佛罗里达州各2个中心，华盛顿州、亚利桑那州、阿肯色州和印第安纳州各1个中心）招募的ACHIEVE-3试验参与者，要求其接受试验药物治疗至少3个月且依从性不低于75%。研究目标招募60例患者，连续抽样直至达成目标样本量，并按治疗剂量分配大致均衡。访谈由4名经验丰富的定性研究人员通过电话进行，使用英语或西班牙语，每次访谈最长90分钟。半结构化访谈指南涵盖既往糖尿病治疗经历、试验治疗满意度及治疗带来的阳性变化（包括变化是否有意义或重要，并对最重要的三项进行排序）、以及在ACHIEVE-3试验中的体验（包括推荐和继续治疗的意愿）。访谈录音由专业机构转录，西班牙语音频翻译并转录为英语。采用ATLAS.ti 22.0软件对定性转录数据进行编码，5名经验丰富的编码员使用归纳式“自下而上”方法进行内容分析，识别患者陈述中的模式和主题，并将编码文本录入概念追踪表。对患者认可的阳性变化进行频次计数，并生成词云图以可视化概念出现频率。试验期间收集的临床特征和访谈结束时收集的社会人口学数据用于描述研究样本。
3. 研究结果
3.1 样本特征
在87名被临床工作人员接触的参与者中，25人未同意，2人在同意后失访。最终60例患者完成退出访谈，其中orforglipron组32例（53.3%），口服司美格鲁肽组28例（46.7%）。2例患者提前停止治疗，14例访谈以西班牙语进行。22例（36.7%）参与者报告了疑似不良事件，1例（1.7%）报告了产品投诉，均由试验团队裁定。访谈于2024年12月至2025年7月期间完成。患者平均年龄59.1岁（标准差[standard deviation, SD]=10.3），近半数为女性（n=28，46.7%），平均病程8.5年（SD=5.7），平均基线HbA1c为8.3%（SD=1.2），平均基线体重96.0 kg（SD=23.7）。至研究结束时，患者平均体重减轻4.7 kg（SD=6.8），HbA1c平均降低1.6%（SD=1.3）。
3.2 访谈结果
3.2.1 参与ACHIEVE-3试验的期望
患者参加临床试验最常见的原因是医生或其他医务人员推荐（n=25/60，42%）、希望控制HbA1c水平（n=12/60，20%）、希望减重（n=10/60，17%）、对尝试新糖尿病治疗感兴趣（n=7/60，12%），以及希望替换既往无效和/或有伤害的治疗（n=6/60，10%）。
3.2.2 治疗满意度
在回答总体治疗满意度问题的59例患者中，大多数（n=37/59，63%）自发报告“非常满意”，其次为“满意”（n=7/59，12%），另有患者将治疗描述为“好”（n=5/59，9%），其他参与者（n=10/59，17%）描述了对整体试验体验和达成治疗目标的满意。所有患者随后被要求在0（“完全不满意”）至5（“非常满意”）的数字量表上评估对临床试验的总体满意度，所有患者均选择了5（n=45/60，75%）或4（n=15/60，25%）。多数患者（n=50/60，83%）表示“非常愿意”继续接受相同治疗，90%（n=54/60）报告“非常可能”将该治疗推荐给他人。
3.2.3 口服GLP-1 RA带来的阳性变化
患者被要求描述试验期间注意到的阳性变化。如预期，HbA1c得到控制和体重减轻是最常报告且最重要的阳性变化。在血糖控制和体重减轻之外，最常报告的阳性变化包括感知能量增加（n=28，47%）、食欲降低（n=23，38%）、运动/活动改善（n=18，30%）、心理状态改善（n=18，30%）以及自信心和自尊增强（n=17，28%）。其他阳性变化包括饮食/进食习惯改善（15%）、睡眠改善（13%）以及视力改善或未见恶化（12%）。较少报告的阳性变化包括对糖尿病管理了解增加、胆固醇/血压改善、体重维持、性欲/人际关系改善、身体疼痛/痉挛减轻、餐后饱腹感、口渴减轻、能更多食用想吃的食物、认知功能改善、整体更健康等。患者还被要求对试验期间经历的最重要三项阳性变化进行排序，在HbA1c控制和体重减轻之外，最常进入前三位的为感知能量增加、食欲/渴求降低和心理状态改善。
4. 讨论与结论
本研究发现与既往针对双靶点和三靶点GLP-1 RA治疗体验的退出访谈研究结果一致。总体而言，患者对ACHIEVE-3试验报告了积极体验，并表明会将口服GLP-1 RA治疗推荐给其他T2D患者。美国糖尿病学会已为T2D患者的体重管理制定了标准照护建议，强调减重的远端获益包括血糖控制改善、心血管风险降低和生活质量提高。本研究结果可能有助于医疗保健提供者与T2D患者之间的治疗决策对话，并可为临床试验设计和策略提供参考。例如，研究结果凸显了在体重管理试验中评估身体功能（包括运动/活动改善）和感知能量增加的重要性，这些是与体重减轻相关的额外可测量且与患者相关的获益。临床结局评估（clinical outcome assessment, COA）可用于在临床试验和临床实践中评估患者对这些阳性变化的体验。多种糖尿病患者报告的结局工具（如糖尿病治疗情绪影响问卷、日常体力活动能力问卷、体重对自我认知影响问卷、糖尿病治疗简易性问卷等）可能有助于表征药物治疗在经典血糖控制之外的额外获益。
感知能量增加是一个有趣且潜在重要的发现。这一获益被许多患者强调，可能特别有价值的原因在于它可能促进和/或增加长期持续积极行为改变的机会。例如，有精力的患者可能在治疗期间开始新的活动、运动或社交联系，这可能是行为改变的关键第一步并可长期维持。同样，食欲和/或渴求降低可能为个体提供一段进食习惯转变的时期，包括减少份量和选择更健康的食物。随着患者体验这些饮食行为变化带来的身心获益，获益可能超越治疗的直接效应，延伸至长期持续的行为改变。未来需要进一步研究以全面了解这些获益的长期可持续性和影响。
本研究结果应在患者人群和研究设计的背景下进行解读。首先，同意参加ACHIEVE-3试验和退出访谈研究的患者可能与美国更广泛的T2D人群存在差异，包括减重意愿。本研究患者也较既往全国调查人口统计学特征更年轻，可能影响了能量和身体功能的重要性。性别分布大致均衡，但白种人比例高于其他种族背景。此外，访谈指南未直接包含关于阴性治疗体验的问题，尽管患者确实在访谈中自发报告了不良事件。访谈仅依赖自发报告的阳性变化，没有预设概念进行探询，可能导致变化认可频率偏低。然而，鉴于稳健的定性样本量，患者经历的大多数显著变化可能至少被提及一次。未设置直接探询来引出针对口服GLP-1 RA特有问题的反馈，因为假设不良事件已在临床试验中被充分捕获。最后，招募没有正式的访谈时间窗口，虽然大多数访谈在退出试验后2–4周内完成，但患者回忆试验经历的能力可能存在一定变异性。
结论：本研究旨在表征ACHIEVE-3试验中经二甲双胍控制不佳的T2D患者的体验，并识别传统临床终点（血糖控制和体重减轻）之外的相关概念。最常被认可的阳性变化是HbA1c控制改善和体重减轻，其次是感知能量增加、食欲和渴求降低、运动/活动增加和心理状态改善。其他常见阳性变化包括自信心/自尊增强、饮食和进食习惯改善、睡眠改善以及视力改善或未见恶化。所有描述的阳性变化均被接受口服GLP-1 RA治疗的患者认为有意义。这些概念可能适合纳入未来临床试验的临床结局评估策略以及以患者为中心的临床实践中，以更好地表征患者体验和获益，并可能用于区分T2D治疗方法，例如口服GLP-1 RA疗法。
