《Updates in Surgery》：PTH-to-tumor-volume ratio as a potential exploratory marker in parathyroid carcinoma: a retrospective cohort study
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背景：甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma, PC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，由于临床和生化特征与良性原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism, PHPT）重叠，术前难以鉴别。本研究评估血清甲状旁腺激素
背景：甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma, PC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，由于临床和生化特征与良性原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism, PHPT）重叠，术前难以鉴别。本研究评估血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）与肿瘤体积比值作为区分甲状旁腺癌与良性甲状旁腺病变的潜在参数。
方法：对2017年至2024年间接受原发性甲状旁腺功能亢进手术治疗的344例患者进行回顾性分析。患者被分为癌组（n=8）和良性病变组（n=336）。分析并比较两组间的临床、生化和超声-derived肿瘤体积数据。
结果：甲状旁腺癌患者的PTH水平显著高于良性病变患者（中位数，659 vs. 136.4 pg/mL；p=0.002），肿瘤体积也显著更大（中位数，10.14 vs. 0.69 ml；p<0.001）。尽管癌组绝对PTH浓度更高，但PTH与肿瘤体积比值显著低于良性组（中位数89.7 vs. 214.56；p=0.011）。在logistic回归分析中，较低的PTH与肿瘤体积比值与甲状旁腺癌可能性增加相关（OR, 0.990；95% CI: 0.896–0.993；p=0.04）。
结论：在本队列中，甲状旁腺癌的特征是肿瘤负荷显著增大和循环PTH浓度升高，而PTH与肿瘤体积比值低于良性甲状旁腺病变。观察到的比值差异具有假说生成性质，需在更大规模、多中心研究中加以证实。鉴于癌病例数量有限，其在临床决策中的作用仍有待确定。
论文解读
一、研究背景与问题
甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma, PC）是一种极为罕见的内分泌恶性肿瘤，占原发性甲状旁腺功能亢进（primary hyperparathyroidism, PHPT）病例的不足1%，占全球所有恶性肿瘤的不足0.005%。尽管罕见，PC具有重要的临床意义，因其常伴随严重高钙血症和显著升高的甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）浓度，可能导致显著 morbidity，晚期病例甚至致死。PC的5年总体生存率约为82.7%，但单纯放疗患者降至72.2%。值得注意的是，死亡最常见原因与严重、未控制的高钙血症相关，而非肿瘤负荷直接造成的器官损害。
术前准确诊断PC极为重要，因为初次手术方式对疾病控制有重大影响。当怀疑PC时，根治性整块（en-bloc）切除是首选手术策略，其复发率低于先有限甲状旁腺切除后再延迟再手术。然而，PC的术前诊断极具挑战性，因其临床和生化特征与良性甲状旁腺疾病高度重叠。癌患者常表现为血清PTH和钙浓度显著升高及肿瘤体积较良性腺瘤更大，但这些参数单独使用无法可靠区分恶性与良性病变。常规影像学手段（超声、CT、MRI）主要用于肿瘤定位，鉴别良恶性的能力有限。细针穿刺活检（FNAB）因诊断价值有限及肿瘤细胞播散风险而通常不推荐。即使组织病理学检查，非典型甲状旁腺肿瘤与癌的区分仍可能困难。因此，PC诊断常在术后才确立，可能错失实施适当根治性手术的机会。
近期观察提示，激素分泌与肿瘤体积之间的关系可能提供额外信息用于区分良恶性甲状旁腺病变。尽管甲状旁腺癌常表现为肿瘤体积大和PTH浓度显著升高，但激素分泌的增加可能不与肿瘤体积成比例，提示单位肿瘤组织的分泌效率可能低于良性腺瘤。基于此概念，血清PTH与肿瘤体积比值可作为激素分泌相对肿瘤负荷的综合标志物。较低比值可能反映PC潜在的分泌效率降低，有助于区分良恶性病变，补充常规生化和影像学参数，可能改善PHPT患者的术前风险分层。本研究旨在评估血清PTH与肿瘤体积比值是否可作为甲状旁腺癌分泌效率降低的潜在标志物，并确定其在区分良恶性甲状旁腺病变中的效用。
二、研究设计与技术方法
研究人员在波兰华沙Maria Sklodowska-Curie国家肿瘤研究所开展了一项回顾性队列研究，纳入2017年1月至2024年12月间因原发性甲状旁腺功能亢进行手术治疗的患者。初始筛查367例，排除23例（副甲状旁腺瘤病1例、多腺体病5例、既往甲状旁腺手术失败2例、血液透析继发性甲旁亢4例、缺乏术前超声测量4例、组织病理数据缺失5例、临床数据不完整2例），最终纳入344例。排除标准中多腺体病定义为诊断评估和/或手术中发现的多个增大甲状旁腺，而非基于特定遗传综合征；多发性内分泌肿瘤（MEN）患者若仅单个增大甲状旁腺被切除则可纳入。最终8例诊断为甲状旁腺癌，336例为良性病变（含312例腺瘤和24例非典型腺瘤）。术前超声由具有10年以上经验、获波兰超声学会甲状腺和甲状旁腺超声认证的专家执行，检查时对生化参数和最终病理诊断设盲。PTH采用第二代电化学发光免疫分析法（Elecsys PTH, Roche Diagnostics）测定。肿瘤体积由三维超声测量经椭球公式（π/6 × a × b × c）计算。统计分析使用IBM SPSS Statistics 27.0，正态分布变量以均值±标准差表示并用t检验，非正态分布变量以中位数（四分位距）表示并用Mann-Whitney U检验，分类变量用卡方或Fisher精确检验，logistic回归评估PC预测因素，ROC曲线分析评估各参数诊断效能。
三、研究结果
基线特征：344例PHPT手术患者中，56例男性和288例女性，平均年龄56.15±13.88岁（范围18-88岁）。PC占2.3%，高于一般PHPT人群比例，可能归因于该机构作为三级转诊中心导致的转诊偏倚。癌组7例女性、1例男性，平均年龄50.75±9.76岁；良性组281例女性、55例男性，平均年龄56.28±13.94岁，年龄差异无统计学意义（p=0.266）。所有PC病例均符合WHO组织病理学标准，5例有明确血管侵犯，3例仅见罕见血管内肿瘤细胞但由其他恶性标准支持诊断；包膜侵犯7例（87.5%），邻近结构侵犯3例，未见神经周围侵犯、淋巴结或远处转移。按Schulte分期系统，3例低风险、5例高风险，随访期内无复发。
生化特征：术前血清钙在癌组显著更高，中位数3.03 mmol/L（IQR: 2.88–3.15）对比良性组2.82 mmol/L（IQR: 2.70–2.96）（p=0.047），尽管入院前已行高钙血症药物管理。术前血清PTH在癌组显著更高，中位数659 pg/mL（IQR: 202.5–2580）对比良性组136.4 pg/mL（IQR: 99.29–227）（p=0.002）。
肿瘤体积：超声测量的肿瘤体积在癌组显著更大，中位数10.14 mL（IQR: 7.11–13.42）对比良性组0.69 mL（IQR: 0.31–1.41）（p<0.001）。
PTH-肿瘤体积比值：尽管癌组绝对PTH浓度更高、肿瘤体积更大，PTH与肿瘤体积比值在癌组显著更低，中位数89.7（IQR: 50.15–156.13）对比良性组214.56（IQR: 114.34–399.59）（p=0.011）。ROC分析显示：血清PTH的AUC为0.821（95% CI, 0.665–0.977），最佳截断值≥184.5 pg/mL，敏感性87.5%、特异性65.8%；血清钙AUC为0.704（95% CI, 0.483–0.924），最佳截断值≥2.87 mmol/L，敏感性87.5%、特异性57.7%；肿瘤体积AUC最高为0.940（95% CI, 0.876–1.000），最佳截断值≥1.54 mL，敏感性100%、特异性76.9%；PTH-肿瘤体积比值AUC为0.765（95% CI, 0.596–0.935），最佳截断值≤126.30，敏感性75.0%、特异性71.6%。配对DeLong检验显示肿瘤体积的判别效能显著优于PTH（p=0.044）和钙（p=0.046），PTH与钙无显著差异（p=0.376），PTH-肿瘤体积比值与各参数均无显著差异。
Logistic回归分析：单变量分析中，血清PTH与PC显著相关（每100 pg/mL增加OR=1.231；95% CI, 1.124–1.349；p<0.001），肿瘤体积亦显著相关（每1 mL增加OR=1.299；95% CI, 1.159–1.456；p<0.001），血清钙无显著关联（p=0.922）。PTH-肿瘤体积比值呈临界关联（每100单位增加OR=0.421；95% CI, 0.173–1.028；p=0.058）。多变量模型包含PTH、钙和肿瘤体积时，PTH（每1 pg/mL增加OR=1.002；p=0.029）和肿瘤体积（每1 mL增加OR=1.212；p=0.008）均独立相关，钙无独立关联（p=0.339）。含肿瘤体积和PTH-肿瘤体积比值的模型中，肿瘤体积仍显著相关（每1 mL增加OR=1.263；p<0.001），比值每增加1单位与PC几率约1%下降相关（OR=0.990；95% CI, 0.896–0.993；p=0.04）。
四、讨论与结论
讨论要点：研究确认PC以显著升高的PTH为特征，与文献一致。临床上PTH达正常上限3-15倍被认为高度提示该病，超过500 pg/mL（约正常范围15-65 pg/mL的10倍）常被视为重要警示指标。PC患者血清钙常超过3.5 mmol/L，但本研究队列均值较低，可能因术前药物管理部分正常化钙浓度而降低其诊断效用。超声是最常用影像手段，虽不能可靠区分良恶性，但某些声像特征可提高怀疑。肿瘤体积是本研究判别效能最强的单一参数，支持恶性病变倾向更大肿块的观察，但与大型良性腺瘤重叠限制了单独使用的特异性。核心发现是PC中PTH-肿瘤体积比值显著更低，提示恶性肿瘤分泌效率降低。恶性细胞异质性结构、纤维化、坏死区域及CDC73基因失活突变导致parafibromin表达缺失，均可能降低单位肿瘤体积的功能性激素分泌。良性腺瘤由更均质、功能良好的主细胞组成，单位组织PTH输出更高。术前风险分层方面，既往模型组合血清钙、完整PTH和年龄等参数，但标志物常敏感性有限且术后才可获得。手术意义方面，根治性手术是PC唯一有效且可能治愈的治疗，整块切除（含肿瘤、同侧甲状腺叶及必要时区域淋巴结）是金标准，初次手术的彻底性是预后重要预测因素。
结论翻译：在这项回顾性、单中心队列中，甲状旁腺癌与良性甲状旁腺病变相比具有更低的PTH-肿瘤体积比值。这一探索性发现需在更大规模、多中心队列中验证后方可确立其诊断和预后价值。目前，PTH-肿瘤体积比值不应作为临床决策的独立参数使用。
