《Neurological Research and Practice》：FXI and FXII in experimental stroke and FXI in clinical stroke trials
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针对通过因子XI（FXI）或因子XII（FXII）抑制来靶向接触激活系统，代表了缺血性卒中抗栓治疗的一个重大范式转变。与传统抗凝剂不同，接触途径因子驱动病理性血栓扩展和血栓炎症；关键的是，虽然FXII在生理性止血中作用甚微，FXI仅起次要作用，从而将抗栓疗效与
针对通过因子XI（FXI）或因子XII（FXII）抑制来靶向接触激活系统，代表了缺血性卒中抗栓治疗的一个重大范式转变。与传统抗凝剂不同，接触途径因子驱动病理性血栓扩展和血栓炎症；关键的是，虽然FXII在生理性止血中作用甚微，FXI仅起次要作用，从而将抗栓疗效与主要出血风险在很大程度上解耦。然而，实验模型与临床开发之间存在显著脱节。临床前卒中文献（主要为啮齿动物大脑中动脉闭塞（MCAO）模型）绝大多数集中在FXII靶向方面，FXII缺乏或阻断一致地减少脑梗死体积、维持微血管灌注并减轻血栓炎症，而直接针对FXI治疗的实验研究仍然稀少。相反，人类临床转化主要集中在口服FXIa抑制剂上，在各种适应症中保持了良好的出血特征，但疗效参差不齐，从中性的II期研究和OCEANIC-AF的提前终止，到阳性的二级卒中预防数据。在OCEANIC-STROKE阳性结果之后，asundexian（截至2026年9月处于FDA优先审评中）作为抗血小板治疗的一种前瞻性附加疗法，用于非心源性栓塞性卒中或高危TIA的二级预防，特别是在非腔隙性或动脉粥样硬化性人群中。将临床前FXII数据与临床FXIa试验结果进行协调，为系统评价MCAO模型和人类卒中试验中的证据提供了及时的理论依据，以阐明FXI和FXII抑制的不同治疗潜力。
**Introduction**
抑制凝血因子XI（FXI）和XII（FXII）已成为将病理性血栓形成与生理性止血解耦的有前景策略。本文基于对PubMed和ClinicalTrials.gov的定向关键词检索，系统梳理了这些临床前概念向正在进行的临床试验的转化，涵盖心房颤动和缺血性卒中患者。
**FXII：激活与双重途径**
FXII以非活性酶原形式循环，接触带负电荷表面后发生构象变化并自我激活为活性丝氨酸蛋白酶FXIIa。在缺血性卒中中，活化血小板分泌的多聚磷酸盐以及中性粒细胞释放的中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是触发FXII依赖性血栓形成的关键因素。FXIIa启动两条促进缺血性脑损伤的病理通路：一方面通过激活FXI启动内源性凝血途径，导致下游凝血酶生成、纤维蛋白沉积和病理性动脉内血栓形成；另一方面通过切割血浆前激肽释放酶（PPK）生成激肽释放酶（PK），PK切割高分子量激肽原（HK）释放缓激肽（BK），BK与内皮受体结合诱导促炎介质释放，破坏血脑屏障（BBB）并加重缺氧性神经损伤。
**FXII作为内源性凝血途径和接触-激肽系统的启动因子**
FXIIa除通过纤维蛋白生成触发血栓形成外，还促进接触-激肽系统激活：FXIIa切割PPK生成PK，PK切割HK释放缓激肽（BK）。BK与其内皮受体（缓激肽受体B1和B2R）结合，激活信号级联，诱导内皮细胞损伤导致血管水肿，以及促炎细胞因子表达。
**将止血与血栓形成解耦**
与传统抗凝剂不同，FXII和FXIIa在正常止血中没有主要作用。FXII缺乏者不会因血管损伤而异常出血，手术期间也无延长或过量失血。荟萃分析显示血浆FXII水平或FXII基因多态性与缺血性卒中风险无直接相关性。在实验性短暂大脑中动脉闭塞（MCAO）模型中，FXII敲除（KO）和FXI-KO小鼠均较野生型对照显著减少脑梗死体积，并伴随脑缺血半球纤维蛋白积累减少，表明FXII抑制可在不干扰生理性止血的情况下预防病理性血栓形成。
**实验性卒中模型中的FXII抑制剂**
实验性卒中研究中已探索多种FXII/FXIIa抑制剂。H-D-Pro-Phe-Arg-氯甲基酮（PCK）是不可逆FXIIa抑制剂，MCAO前给药可减少纤维蛋白形成和缺血性脑损伤，且不增加脑出血风险。重组融合蛋白rHA-Infestin-4源自昆虫中肠，特异性抑制FXIIa，预防性给药可将梗死体积降至未治疗对照的17%以下，并改善神经功能；再灌注后立即治疗仍可改善预后。Sylvestin是来自森林水蛭的FXIIa/PK双靶点抑制剂，可剂量依赖性地减少梗死体积、改善脑血流、降低纤维蛋白原沉积及炎症因子水平，且无明显出血倾向。cycloSD6是免疫球蛋白衍生肽的稳定环状衍生物，作为FXIIa/PK双重抑制剂，可增加脑血流、维持BBB完整性并减少梗死面积，且不增加出血风险。LE6是从蝙蝠分离的寡肽，呈剂量依赖性抑制FXIIa活性，可减少血栓形成、增加皮层血流、减轻炎症并改善BBB完整性。C1抑制剂是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，同时调节补体蛋白酶、纤溶酶、PK、FXIa和FXIIa，在中风后一小时给药可将梗死面积减半，并在雌性、老年及跨物种中均保持神经保护效果。
**转化模型与临床前景**
针对FXIIa的全人源单克隆抗体garadacimab已在遗传性血管性水肿预防的III期试验中证实疗效和安全性，确立了FXIIa抑制在人类疾病中的临床可行性。为评估人特异性靶向疗法，研究人员生成了人源化F12敲入小鼠，保留正常凝血动力学，为体内评估新型人FXIIa特异性抗栓药提供了关键转化平台。
**结论**
靶向FXII是一种极具前景的缺血性卒中治疗策略。通过同时抑制内源性凝血和激肽-激肽释放酶通路，FXII靶向可减轻血栓炎症、维持BBB完整性并保护功能性神经组织，且不伴有标准抗凝药的关键出血风险。未来利用人源化动物模型和已验证的FXIIa抑制剂进行临床评估，将阐明FXII靶向治疗人缺血性卒中患者的治疗窗。
**FXI的功能**
FXI缺乏（血友病C）是一种罕见凝血障碍。FXIa在止血中具有主要功能，血小板可增强其活性及因子IX激活速率，但其催化结构域也裂解多种底物，包括FXII、HK、FX、FV、FVIII和FXI本身。此外，FXIa通过直接或间接途径生成缓激肽，促进血管通透性和炎症，并与补体系统相互作用。FXI血浆水平与出血严重程度不相关，底物相互作用可能为出血风险评估提供预测线索，例如FXIa正常抑制组织因子途径抑制剂（TFPI），FXI缺乏合并高TFPI水平显著增加出血风险。
**FXI在实验性血栓形成和卒中**
多克隆抗FXI抗体在狒狒动静脉分流模型中显示，可选择性阻止血栓扩展而不影响血栓起始。单克隆抗FXI抗体在灵长类血栓模型中证明FXI参与下游微血管血栓形成。特异性靶向FXI激活的14E11单克隆抗体在MCAO模型中提前一天预处理，可改善皮层再灌注、减少脑纤维蛋白积累、减轻神经功能缺损并缩小梗死体积。FXI反义寡核苷酸（ASO）疗法可延迟血栓扩展、降低血栓密度并允许血流清除血栓，确认FXI在血栓稳定而非起始中的作用。PN2KPI可减少颈动脉血栓扩展和MCAO后脑梗死体积，且仅保留25%–50%基础FXI活性即可保护脑血管。新一代抗体amrecibart和cenvacibart在猕猴血液透析模型中分别阻断FXIIa驱动的血栓扩展或同时抑制FXIIa激活和凝血酶-FXI正反馈回路。
**FXI在临床试验**
针对FXI或FXIa的三种治疗方式已进入临床开发：小分子抑制剂、单克隆抗体和反义寡核苷酸。口服直接可逆FXIa抑制剂asundexian和milvexian达峰浓度时间为数小时，半衰期分别为14–17小时和8–14小时，主要通过非肾脏途径清除。单克隆抗体abelacimab双结合FXI和FXIa，静脉注射后一小时内快速抑制游离FXI，长期治疗可每月皮下注射。ASOs（包括IONIS-FXIRx和fesomersen）在数周内逐步降低肝脏FXI合成，但尚无卒中预防试验报道。
**非心源性栓塞性卒中或高危TIA**
PACIFIC-Stroke和AXIOMATIC-SSP是首批评估口服FXIa抑制剂用于近期非心源性卒中或高危TIA的II期随机试验，两者均未显示主要疗效终点的剂量依赖性降低，但确立了FXIa抑制联合抗血小板治疗的可行性，并出现较少症状性缺血性卒中的数值信号。OCEANIC-STROKE在12,327例患者中比较asundexian 50 mg每日一次与安慰剂，均在抗血小板治疗基础上；中位随访约19个月后，asundexian组缺血性卒中发生率6.2%低于安慰剂组8.4%，原因特异性风险比（HR）为0.74（95%置信区间0.65–0.84），且未显著增加大出血。该试验首次证明FXIa抑制可改善非心源性卒中或高危TIA的二级预防，但入组人群具有较高血管风险且大多为轻度卒中，结果可能不适用于腔隙性卒中或严重致残性卒中患者。LIBREXIA-STROKE正在评估milvexian 25 mg每日两次的III期试验，已完成12,532例入组，预计2026年底公布结果。
**适合标准口服抗凝治疗的房颤患者**
PACIFIC-AF比较asundexian 20或50 mg每日一次与标准剂量阿哌沙班，主要出血终点数值较低。AZALEA-TIMI 71显示abelacimab两个剂量较利伐沙班显著减少主要或临床相关非大出血，但两者均未证明疗效非劣效。OCEANIC-AF比较asundexian 50 mg每日一次与阿哌沙班，因asundexian组血栓栓塞事件早期持续增多而提前终止：卒中或体循环栓塞分别发生98例对26例，缺血性卒中85例对21例；出血事件虽更少，但卒中、体循环栓塞或大出血的复合终点仍更差，表明出血减少未抵消疗效下降。LIBREXIA-AF正在比较milvexian 100 mg每日两次与阿哌沙班，已完成20,284例入组；ROXI-ATLAS和ROXI-EVEREST正在或计划评估单克隆抗体REGN7508和REGN9933。
**不适合标准口服抗凝治疗的房颤患者**
LILAC-TIMI 76正在进行abelacimab 150 mg每月一次与安慰剂对照的III期试验，主要疗效终点为缺血性卒中或体循环栓塞。ROXI-INCLINE计划评估REGN7508和REGN9933单抗与安慰剂对照。原计划的OCEANIC-AFINA因OCEANIC-AF失败而被重新评估。
**实际考量与未来方向**
FXI抑制在非心源性卒中二级预防中显示出有前景的出血特征，但广泛实施需解决与抗癫痫药、唑类抗真菌药、大环内酯类或抗病毒药的药代动力学相互作用，并应对缺乏化合物特异性校准测定、验证截止值和靶向解毒剂的紧急情况。在适合标准抗凝治疗的房颤患者中，FXI/FXIa抑制目前不能替代直接口服抗凝药；其他药物、长效给药方案或抗体介导的FXI抑制的可能获益尚需前瞻性验证。
**讨论和结论**
当前证据基础存在显著不对称：尽管FXI临床管线前景广阔，但直接针对卒中模型的临床前数据稀疏，仅集中于14E11和PN2KPI等少数药物；大规模试验依赖全身血栓形成、血管损伤和心血管模型，未能充分捕捉房颤低剪切力心源性血栓与局灶性脑缺血局部血小板驱动血栓炎症的病理差异，这可能解释OCEANIC-AF与OCEANIC-STROKE的结果分歧。实验卒中模型本身存在方法学局限，如多采用年轻健康雄性啮齿动物的短暂线栓MCAO模型、预防性给药，缺乏合并症及与再灌注疗法联用的评估；未来需通过再灌注后给药、联合溶栓或取栓及合并症模型改进转化管线。FXI/FXIa抑制已进入大规模人体试验，在非心源性卒中二级预防中显示潜力，但疗效不能一概而论；FXII抑制临床前依据充分但转化滞后。接触途径抑制剂能否成功，取决于转化空白、化合物特异性验证以及基于不同血管病理生理学进行精细患者选择。
