METTL1/NSUN1轴通过表观遗传机制驱动肾透明细胞癌恶性进展及免疫微环境重塑

《BMC Cancer》：Integrative functional experiments and single-cell transcriptomics reveal the METTL1/NSUN1 axis drives malignant progression in kidney renal clear cell carcinoma

摘要

背景

由甲基转移酶样蛋白 1 (METTL1) 介导的 N7-甲基鸟苷 (m7G) 调控多种恶性肿瘤的进展，但其功能及机制在肾透明细胞癌 (KIRC) 中仍不清楚。

方法

在本研究中，我们整合了多方面生物信息学数据、功能实验和单细胞转录组学，以揭示 METTL1/NSUN1 轴在 KIRC 中的作用。

结果

临床上，KIRC 肿瘤中 METTL1 的 mRNA 和蛋白水平均显著升高，并与进展期及不良预后相关。基于 CRISPR 筛选数据的基因效应评分表明，METTL1 敲除抑制了多种肿瘤细胞系的细胞生长，包括肾、食管、胃和结直肠癌。METTL1 与 NSUN1 显著共表达，NSUN1 在 KIRC 中也升高并与不良预后相关。机制上，METTL1 在 NSUN1 mRNA 上修饰 m7G 并上调其表达，而 NSUN1 敲低部分挽救了由 METTL1 过表达诱导的致癌效应。单细胞测序数据进一步揭示了在上皮 - 恶性转化过程中 METTL1 和 NSUN1 的渐进性上调，伴随 RNA 修饰基因和 EMT 相关转录因子（ZEB1、KLF4、TBX3 等）的协同激活。在肿瘤微环境中鉴定出癌细胞与基底细胞之间的密集串扰。此外，高 METTL1 表达与促肿瘤 M0 型巨噬细胞和中性粒细胞的浸润增加相关，形成了免疫抑制微环境。

结论

综上所述，我们的研究表明 METTL1/NSUN1 轴驱动恶性进展和免疫微环境重塑，为 KIRC 提供了新的表观遗传生物标志物和治疗靶点。