局部进展期直肠癌新辅助强化化疗与标准放化疗的前瞻性随机非劣效性研究：IL1B rs1143634多态性的预测性生物标志物探索

《BMC Cancer》：IL1B rs1143634 genotype and differential cancer-specific survival by neoadjuvant strategy in locally advanced rectal cancer: an exploratory analysis of a prospective randomized noninferiority trial

摘要

背景

局部进展期直肠癌（LARC）在新辅助强化化疗（NIC）与标准放化疗（CRT）之间的治疗选择缺乏经过验证的预测性生物标志物。白介素-1β（IL1B）多态性可调节IL-1β的表达，可能通过肿瘤微环境重塑影响特定治疗方案的疗效。

方法

本前瞻性、单中心、随机、开放标签非劣效性试验（NCT05378919）将150例II–III期直肠癌患者按1:1随机分为NIC组（FOLFOX4，8个周期；n = 68）或CRT组（50 Gy/25次分割剂量联合同期氟尿嘧啶；n = 82）。主要终点为5年无病生存期（DFS；非劣效性界值HR ≤ 1.29，NIC组与CRT组比较）。采用TaqMan检测法对IL1B rs1143634和rs16944进行基因分型。使用含乘性交互项的Cox回归模型评估治疗–基因型交互作用。

结果

未证实非劣效性：ITT人群中5年DFS为49.3%（NIC组）与64.1%（CRT组）（HR 1.52，95% CI 0.90–2.56；p = 0.111），95% CI上限超过了非劣效性界值1.29。按方案分析的DFS中，NIC组显著劣于CRT组（57.9%对79.2%；HR 2.26，95% CI 1.06–4.79；p = 0.029）。两组总生存期（OS）和癌症特异性生存期（CSS）差异无统计学意义。在CSS中，rs1143634发现具有名义显著性的治疗–基因型交互作用（Wald检验交互p = 0.041；似然比检验p = 0.028）：携带T等位基因（CT + TT）仅在NIC组中与较差的CSS相关（HR 4.84，95% CI 1.04–22.43；p = 0.044），在CRT组中无预后影响（HR 0.69；p = 0.494）。DFS未发现交互作用（p = 0.294）。rs16944未显示交互作用（CSS p = 0.214；DFS p = 0.851）。CSS交互作用未通过多重检验校正。

结论

在未筛选的LARC患者中，NIC（FOLFOX4）未能达到相对于CRT的DFS非劣效性，尽管该试验在此终点上统计效能不足。IL1B rs1143634在癌症特异性生存期上表现出治疗组特异性预后效应，在前瞻性随机化设计中发现了名义显著的治疗–基因型交互作用（p = 0.041）；然而，该探索性结果未通过多重检验校正，基于癌症特异性事件数量有限，尚未确立rs1143634为预测性生物标志物。需在具有充足统计效能、按生物标志物分层的试验中进行前瞻性验证。

试验注册

ClinicalTrials.gov，NCT05378919，2022年5月18日注册（事后注册）。研究开始时间：2015年9月。