局部应用褪黑素对上颌前磨牙即刻种植体周围骨重塑的影响：血清OPG与CBCT影像参数的随机对照临床试验

《BMC Oral Health》：Effect of local melatonin application on immediately placed implants in maxillary premolars (a biochemical and radiographic randomized controlled clinical trial)

　　

背景
褪黑素（melatonin）是一种强效抗氧化剂和骨调节激素，主要通过上调骨保护素（osteoprotegerin, OPG）并抑制核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL）通路，促进成骨细胞活性并抑制破骨细胞分化。鉴于其成骨和抗骨吸收双重作用，褪黑素可能增强即刻种植体周围骨重塑。本研究旨在通过评估OPG水平及影像学骨参数随时间的变化，评价局部应用褪黑素对种植体周围骨重塑的影响。
患者与方法
24例无法保留的上颌前磨牙患者被分为两组。褪黑素组接受即刻种植并局部应用褪黑素，对照组接受即刻种植但不应用褪黑素。术后1个月和3个月测量血清OPG水平，并在种植体植入后即刻及术后6个月行锥形束计算机断层扫描（cone-beam computed tomography, CBCT），以评估相对骨密度、骨体积和边缘骨丢失。
结果
生化结果：1个月时，褪黑素组OPG水平显著高于对照组（p = 0.012）。至3个月时，两组间无统计学显著差异（p = 0.707）。影像学结果：6个月后，褪黑素组相对骨密度数值上高于对照组，尽管组间差异无统计学显著性（p = 0.372）。然而，褪黑素组较基线的增加百分比显著更大（p = 0.002）。两组骨体积均下降，褪黑素组骨体积减少百分比显著小于对照组（p < 0.001）。褪黑素组边缘骨丢失显著低于对照组（p < 0.001）。
结论
局部应用褪黑素与有利的早期生化和影像学结果相关，包括相对骨密度较基线增加百分比更大、种植体周围骨体积得以保留以及边缘骨丢失减少。
试验注册
该试验在Clinicaltrials.gov注册中心回顾性注册（注册ID #NCT07103564），首次提交于2025年7月29日，https://clinicaltrials.gov/study/NCT07103564。

研究背景
即刻种植已成为种植牙科较为成熟的治疗方式，可缩短治疗时间、保留牙槽窝结构，尤其是颊侧骨板，减少手术次数，并在合适选择的病例中维持有利的美学和功能结果。然而，成功的种植体周围骨愈合与重塑仍是治疗成功的关键决定因素，因此研究人员持续关注可增强这些生物学过程的辅助策略。褪黑素（melatonin）是一种神经激素，主要由松果体分泌，也在视网膜、皮肤、胃肠道和骨髓等外周组织合成。除调节昼夜节律外，褪黑素具有强抗氧化、抗炎和成骨特性，可减少氧化应激、调节炎症介质、刺激成骨细胞增殖与分化、增强I型胶原合成，并通过调节核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa B, RANK）/RANKL/OPG信号通路抑制破骨细胞生成，从而促进骨形成并限制骨吸收。种植体周围骨重塑主要由RANK/RANKL/OPG信号通路调节。骨保护素（osteoprotegerin, OPG）是RANKL的可溶性诱饵受体，可抑制破骨细胞分化与活性，维持骨形成和骨吸收平衡。由于褪黑素可增加OPG表达并抑制RANKL，监测血清OPG水平可能作为局部应用褪黑素后种植体周围骨重塑和早期骨整合的有价值生化指标。实验和动物研究一致显示褪黑素有益于骨再生和骨整合，包括增强成骨细胞活性、增加骨-种植体接触、改善新骨形成和加速种植体周围愈合。近期系统综述强调褪黑素作为牙科和种植相关手术辅助剂的治疗潜力，同时指出高质量临床证据仍有限。近期随机临床试验进一步扩展了局部递送褪黑素在口腔再生程序中的潜在应用：辅助局部褪黑素在上颌窦提升中显示有利的临床、影像学和组织形态学结果；作为局部药物递送剂在牙周治疗中也显示临床和炎症参数显著改善。尽管如此，将这些证据转化为临床种植实践仍有限。多数已发表研究为实验或动物研究，而评估局部应用褪黑素对即刻种植牙影响的设计良好的随机临床试验仍少，尤其整合生化和影像学结局者。据研究人员所知，此前无随机对照临床试验通过结合血清OPG评估与相对骨密度、种植体周围骨体积和边缘骨丢失的影像学评价，研究局部应用褪黑素对即刻种植体的影响。因此，本随机对照临床试验旨在填补这一重要知识空白，对局部应用褪黑素对即刻种植牙的影响进行生化和影像学评价。零假设是局部应用褪黑素于即刻种植体周围不会导致种植体周围骨愈合的生化和影像学参数相较对照组出现显著差异。主要结局是评估局部应用褪黑素于上颌前磨牙即刻种植体周围对种植体周围相对骨密度的影响，使用标准化锥形束计算机断层扫描（cone-beam computed tomography, CBCT）在种植体植入后即刻和术后6个月随访时评估。次要结局包括术后1个月和3个月血清OPG水平变化，以及使用相同标准化CBCT方案在两个影像时间点评估的种植体周围骨体积和边缘骨丢失。

研究方法概述
研究人员在Alexandria University牙学院口腔颌面外科门诊招募24例非可修复上颌前磨牙患者，采用1:1随机分组，褪黑素组接受即刻种植并局部应用褪黑素，对照组仅接受即刻种植。主要关键技术包括：标准化即刻种植手术及局部褪黑素-生理盐水混合物填充种植体周围间隙；双抗体夹心酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测基线和术后1、3个月血清OPG；标准化CBCT在种植体植入后即刻及术后6个月采集，并用Atomica? AI软件分析相对骨密度、骨体积和边缘骨丢失；影像测量由盲法检查者完成，并评估检查者内可靠性。

研究结果
骨保护素水平：通过ELISA检测血清OPG。基线两组无显著差异（p = 0.369）。术后1个月，褪黑素组OPG水平（62.78 ± 12.39 ng/mL）显著高于对照组（48.94 ± 12.23 ng/mL；p = 0.012）。两组内均显示显著时间变化（褪黑素组p = 0.002；对照组p < 0.001）。3个月时两组血清OPG水平相当，无统计学显著差异（p = 0.707）。两组OPG从基线至1个月均显著升高（p < 0.001），从1个月至3个月显著下降（褪黑素组p = 0.010；对照组p = 0.001）。1个月时，褪黑素组OPG百分比变化（26.08 ± 11.63%）显著大于对照组（6.53 ± 2.84%；p < 0.001）；3个月时两组无显著差异（p = 0.729）。

相对骨密度：通过标准化CBCT分析。基线褪黑素组457.17 ± 54.05，对照组475.84 ± 35.22，无显著差异（p = 0.327）。6个月后，褪黑素组571.25 ± 59.59，对照组552.08 ± 41.91，组间差异仍无统计学显著性（p = 0.372）。两组相对骨密度随时间均显著改善（p < 0.001）。褪黑素组较基线增加百分比（25.28 ± 7.22%）显著大于对照组（16.12 ± 5.40%；p = 0.002）。

骨体积：通过CBCT三维分割分析。基线褪黑素组42.02 ± 0.87 mm³，对照组41.56 ± 1.16 mm³，无显著差异（p = 0.286）。6个月后两组骨体积均下降，褪黑素组40.20 ± 0.79 mm³，对照组35.17 ± 1.12 mm³；对照组6个月骨体积显著低于褪黑素组（p < 0.001）。两组骨体积随时间均显著减少（p < 0.001）。褪黑素组骨体积减少百分比（4.32 ± 0.76%）显著小于对照组（15.37 ± 1.77%；p < 0.001）。

边缘骨丢失：通过CBCT测量种植体平台与最冠方骨-种植体接触之间垂直距离。6个月时，褪黑素组边缘骨丢失（0.44 ± 0.07 mm）显著低于对照组（0.77 ± 0.07 mm；独立样本t检验，p < 0.001）。

讨论部分总结
讨论部分指出，本随机对照临床试验评估局部应用褪黑素于上颌前磨牙即刻种植体周围的生物学和影像学效果。局部褪黑素应用与比单独即刻种植更有利的种植体周围愈合反应、更大程度保留种植体周围骨体积、相对骨密度较基线增加百分比显著更大、6个月观察期内边缘骨丢失减少相关，并伴随循环OPG水平升高这一支持性生化发现。这些发现提示局部递送褪黑素可能作为生物活性辅助剂调节即刻种植后种植体周围骨重塑。生化发现可由褪黑素调节早期骨重塑的已知作用解释：褪黑素增强成骨活性、抑制破骨细胞生成，通过调节RANK/RANKL/OPG信号通路促进骨形成并减少骨吸收；其抗氧化和抗炎特性也可能支持有利的种植体周围愈合环境。该解释也得到实验证据支持，并与Refahee et al.等报告一致。讨论强调，与既往主要评估生化或影像学单一参数的临床研究不同，本研究整合纵向血清OPG评估与三个互补影像指标，即种植体周围骨体积、相对骨密度和边缘骨丢失。影像学发现与生化变化平行，增加支持其生物学效应。但OPG为次要探索性结局，应谨慎解释，不能建立因果机制；由于褪黑素局部应用，种植体周围龈沟液（peri-implant crevicular fluid, PICF）分析本可提供位点特异信息。影像学部分指出，多数既往临床研究主要依赖传统放射测量，而本研究加入三维体积评估，是方法学优势。边缘骨保存是长期种植成功关键决定因素之一，本研究中显著较低的边缘骨丢失提示局部褪黑素有利调节早期种植体周围骨重塑。讨论也提到与El-Gammal et al.、Awwad et al.、Hazzaa et al.、Abdel-Aziz et al.等一致，而Ravi Kiran et al.未检测到显著边缘骨丢失减少的差异可能反映研究设计、样本量、随访、递送方案和影像评估方法差异。Stacchi et al.强调早期种植体周围骨重塑是多因素生物过程，需控制混杂变量；本研究通过严格病例选择和统一手术方案标准化若干变量，但种植体周围软组织表型和患者相关生物学变量未评估。未来研究建议纳入安慰剂-载体对照组以更明确隔离褪黑素生物学效应。局限性包括样本量较小、6个月随访、仅上颌前磨牙即刻种植，限制泛化性；6个月仅反映早期骨愈合；CBCT金属伪影和束硬化不能完全排除；未评估若干解剖、修复和临床参数，如黏膜厚度、穿出轮廓和角度、种植体稳定性商（implant stability quotient, ISQ）、探诊深度、出血和软组织条件；褪黑素保留量无法量化；褪黑素-生理盐水混合物缺乏空间维持生物材料特性，不能完全排除短暂物理贡献；OPG来自血清而非PICF且未测RANKL。未来需更大随机对照试验、更长随访、标准化局部给药定量及血清/PICF联合生物标志物分析。

研究结论翻译
在本随机对照临床试验的局限性内，局部应用褪黑素于即刻种植体周围与早期愈合期间有利的影像学结果相关，包括更大程度保留种植体周围骨体积、相对骨密度较基线增加百分比显著更大，以及相比对照组边缘骨丢失减少。这些影像学发现伴随血清OPG水平早期升高，该次要生化结局与影像学发现共同提供补充生物学证据。总体而言，这些发现表明，在6个月随访期内，局部应用褪黑素可能增强即刻种植后的早期种植体周围骨愈合。然而，仍需更大规模、更长随访、对生化和影像学结局均有足够统计学把握度的随机对照试验，并纳入局部和全身生物标志物的综合评估，以确认该方法的长期临床有效性，并更好地界定其在常规种植治疗中的作用。