e-RT：一种基于随机化e值的临床试验连续监测方法及其作为非约束性辅助审查触发器的设计与验证

《BMC Medical Research Methodology》：Sequential randomization tests using e-values for clinical trial monitoring across endpoint types

　　

摘要

背景

在随机试验中，对不断积累的数据进行重复期中分析时必须控制第一类错误。使用 e-值进行序贯分析能够在控制其自身第一类错误的前提下，对证据进行连续评估。我们提出了 e-RT，一种基于随机化的 e-值方法，用于试验的连续监测，主要作为数据安全管理委员会的非约束性辅助审查触发器，与预先设定的主要停止边界配合使用。

方法

在每次更新时，先审查终点数据，然后再将当前的随机分配纳入投注鞅的财富计算。在零假设下，随机分配无法从已观测数据中预测，因此财富过程是一个非负鞅，Ville 不等式可以在任意时刻控制监测的第一类错误。我们描述了针对二分类、仅事件和连续终点的变体。章程预先规定警报的角色：仅流程审查、独立停止规则，或通往疗效停止的路径。我们通过模拟评估了工作特征，与按检验方向和第一类错误校准的分次序贯设计进行了匹配比较，并通过重新分析两项已完成的机械通气试验来展示该方法。

结果

校准的单侧设计比设计校准的二分类 e-RT 变体显示出高 11.6 个百分点的功效，尽管 e-RT 发出信号更早，零假设穿越率低于标称的 5%。在存在治疗效果的情况下，e-RT 警报发生在 91.8% 的计划停止之前，中位提前量为 776 例患者（在仅流程审查角色中，该警报不改变主要分析的第一类错误）。若允许每次穿越都停止试验，零假设停止率升至 7.2%；确认阈值修正将其恢复到 5.6%，同时保留了功效，而 alpha 分割修正通过构造将错误率控制在有限范围内，功效代价适中。

结论

e-RT 提供了一种透明的随机试验监测方法，只要投注保持可预测性，无论投注策略如何，该方法在任何时刻均保持有效。在预先设定的章程下，它可以向数据安全管理委员会发出警报，提示在计划期中分析之间积累的evidence。

试验注册

不适用：本文描述了一种统计监测方法；重新分析使用了美国国家心脏、肺和血液研究所生物样本库（BioLINCC）的去标识化已完成试验数据。