观察性健康研究中连续结局个体内变化分析的统计方法：针对回归均值与测量误差的范围综述及决策框架

《Systematic Reviews》：Statistical methods for analyzing change over time of continuous outcomes in observational health studies: a scoping review of suggested approaches

　　

背景
连续结局个体内变化（within-person change）分析在纵向观察性健康研究中广泛应用。然而，对变化建模存在挑战，尤其是何时适合调整基线结局值，以及如何处理回归均值（regression to the mean, RTM）和测量误差（measurement error, ME）。尽管方法学讨论广泛，但在应用研究中这些问题如何被处理，以及已提出哪些分析策略来缓解相关偏倚，仍不清楚。

方法
研究人员遵循 PRISMA 指南和 PROSPERO 注册（CRD420251024543），对提出策略以处理连续结局个体内变化分析偏倚的方法学研究，以及检查分析实践的应用观察性研究，进行了范围综述（scoping review）。检索 MEDLINE 和 EMBASE，时间为2000年1月至2025年4月。方法学研究处理 RTM、ME 或相关建模挑战；应用研究检查连续代谢综合征（metabolic syndrome, MetS）指标以及体重结局的纵向变化。研究结果以叙述性方式综合，并形成决策框架，以帮助研究者根据关注的偏倚选择分析策略。

结果
研究人员纳入66项方法学研究和102项应用研究。方法学研究提出一系列处理 RTM 和 ME 相关偏倚的方法，包括分析性 RTM 校正方法、基于模型的纵向方法、基线-变化关联的替代估计量、因果与基于估计目标（estimand）的框架、校准方法、潜变量模型和灵活 ME 模型。常见建议是使分析与研究问题一致、考虑测量过程，并尽可能使用重复测量。相比之下，应用研究显示分析实践异质性。49%使用调整基线结局值的模型，44%使用未调整基线的模型，7%报告两者。与 MetS 指标相比，检查体重的研究更常进行基线调整。为建模选择提供理由、使用因果工具以及处理相关偏倚并不常见。

结论
方法学文献提供了多种处理个体内变化分析中 RTM 和 ME 的方法，但许多考虑并未常规反映在应用观察性研究中。通过综合方法学指导并与当前分析实践比较，本综述提供了一个结构化框架，以支持更透明且方法学知情的纵向变化分析。

研究背景与问题
观察性纵向健康研究广泛用于研究暴露和风险因素与健康结局随时间变化的关系。定量健康参数常在队列和其他观察性设计中重复测量，如代谢功能障碍和代谢综合征（MetS）指标，包括体重、血压（BP）、血脂和血糖标志物。这些重复测量为了解个体内变化及其决定因素提供机会。大型人群队列增加此类数据可用性。连续结局变化建模存在方法学挑战，尤其在非随机化背景下，混杂、测量误差（ME）和模型设定会影响结果。常用变化评分模型，将随访与基线差值作为结局；部分研究还调整基线值，但调整基线存在长期争议。关键问题包括数学耦合、回归均值（RTM）和基线 ME。方法学研究提出多种策略，但尚不清楚应用研究如何处理，也不清楚哪些策略被提出。因此研究人员开展本范围综述。

研究人员开展的研究、结论与意义
研究人员遵循 PRISMA 和 PROSPERO 开展范围综述，综合方法学研究与应用观察性研究，应用部分以体重和 MetS 指标为例。结论是：方法学文献提供多样 RTM 和 ME 策略，但应用研究实践异质，许多考虑未常规反映。意义在于提供结构化决策框架，支持更透明和方法学知情的纵向变化分析。

关键技术方法
研究人员遵循 PRISMA-ScR 清单，方案注册于 PROSPERO（CRD420251024543），检索 MEDLINE 和 EMBASE（2000-01-01至2025-04-15），筛选同行评议研究。范围综述包括两部分：方法学研究纳入讨论 RTM、ME 或相关建模挑战的统计方法、模拟或概念框架；应用研究以连续体重和 MetS 指标为例，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血红蛋白 A_1c（HbA_1c）、甘油三酯（TG）、腰围（WC）和 BP，纳入使用观察性纵向数据、重复测量结局并建模变化的研究。双人独立筛选和提取，第三研究者解决分歧。结果进行叙述性综合，将方法归类并构建决策树。应用研究覆盖婴儿、儿童、青少年、成人、老年人及多类临床人群。

研究结果
方法学研究：共纳入66项。处理 RTM 的研究：32项，其中16项为方法学或概念研究，12项为真实数据应用示例，4项为模拟研究。分析性 RTM 校正公式：8项，提出按基线-随访相关性将观察值向总体均值收缩的校正，Schmidt 等、Tannenbaum 等、Kelly 和 Price、Cameron 等、Veldhuizen 等、Chapurlat 等提出相关方法。基于模型的纵向方法：8项，使用混合效应模型、条件模型和生长曲线框架，将基线值和重复测量纳入变化估计。评估基线-变化关联的方法：5项，关注 Oldham 方法、Blomqvist 校正、基于相关性的分析等，以区分真实关联与统计依赖伪影。似然/分布 RTM 估计量：1项，用最大似然估计在模型中直接量化 RTM。设计阶段方法：4项，强调对照组、重复基线测量和替代基线评估。因果和估计目标指导及基线调整批判：8项，用因果工具和模拟讨论何时调整基线可能减轻或引入偏倚。

处理 ME 的研究：31项，其中11项为方法学或概念研究，11项为模拟研究，9项为真实数据应用示例。校准和验证校正：6项，使用验证或辅助数据、回归校准、多重插补、金标准验证子研究等。潜变量和联合模型：5项，使用结构方程模型、状态-特质模型、潜增长模型和联合纵向模型。似然和灵活 ME 模型：7项，将 ME 直接纳入模型，包括异方差 ME 模型、稳健估计方程、函数混合效应模型和光滑方法。信度与基于回归的变化检测和决策框架：5项，用测量标准误、可靠变化指数、贝叶斯决策标准等解释变化。偏倚评估和方法学指导：8项，通过模拟或方法学批判评估 ME 偏倚并给出设计分析建议。

处理 RTM 和 ME 的研究：3项，分别使用误差变量回归、重复基线 HbA_1c 测量和偏倚校正、模拟纵向数据比较基线-变化关联方法。纳入 RTM 和 ME 的方法选择决策框架：研究人员基于分类构建决策树，按关注偏倚、是否需量化或校正 RTM、是否有验证或重复测量数据等，映射到相应方法类别。

应用研究：共102项。未调整基线结局值的研究：52项，均为纵向设计，重复测量2至12次；混合效应模型最常用（24项），线性回归19项，广义估计方程（GEEs）3项，其他包括个体固定效应模型、重复测量方差分析、潜二次增长模型、广义矩方法和线性样条多水平模型；48项明确估计暴露与后续变化关联，仅1项使用有向无环图（DAG），6项提及 ME 但未处理，2项尝试处理。调整基线结局值的研究：57项，重复测量2至10次；线性回归最常用（39项），线性混合效应模型15项，GEEs 3项；18项提供基线调整理由，最常见是解释基线-随访结局依赖；53项为解释性分析，1项使用 DAG；6项提及 ME 或 RTM 但未处理，2项明确尝试处理 RTM。报告调整和未调整模型的研究：7项，基线调整多用于次要或探索性模型，效应估计通常相似，基线调整很少从方法学角度明确论证。

讨论部分总结
本综述综合方法学和应用文献。方法学文献对 RTM 提出分析校正、纵向建模、替代估计量、似然方法、设计阶段策略和因果框架，强调重复测量、可靠工具、分析问题与因果结构一致，并指出基线调整不自动消除 RTM，有时可能引入偏倚。对 ME，方法学文献提出校准验证、潜变量与联合模型、似然和灵活 ME 模型、信度解释及设计指导，强调区分真实信号与测量变异、避免假定基线无误差。应用研究中，RTM 和 ME 常规整合有限，建模选择常缺乏论证，因果工具使用少，术语与解释目标常不一致。体重相关研究更常调整基线，代谢指标研究较常不调整。优势是同时综合方法学与应用研究并构建导航框架；局限是应用部分限于体重和 MetS 指标，方法分类简化，未比较统计方法实证性能。

结论翻译
总之，本综述强调在观察性健康研究中连续结局个体内变化分析方式的异质性，以及针对 RTM 和 ME 的方法学文献与常见分析实践之间一致性有限。在方法学研究中，一致信息是变化分析中的偏倚常源于测量变异、研究设计和建模选择的交互。这些发现强调明确指定研究问题和估计目标、在决定是否调整基线值时仔细考虑暴露相对于基线结局测量的时间，以及避免假定基线测量无误差的重要性。研究人员还开发了决策树，帮助研究者导航已识别的方法学方法，以在纵向数据分析中考虑 RTM 或 ME。更多使用重复测量、透明报告分析决策，以及与因果结构和数据测量属性一致的建模策略，可能有助于提高检查个体内变化研究的有效性和可解释性。