新诊断2型糖尿病表型的演变：基于同一整合医疗系统15年的人群比较研究

《Diabetologia》：Evolving phenotype of newly diagnosed type 2 diabetes: a 15-year population-based comparison

目的/假设：研究人员旨在描述同一整合医疗系统内相隔约15年的两个时期中，新诊断2型糖尿病在确诊时的表型及早期治疗特征。

方法：本回顾性队列研究使用Clalit健康服务（以色列海法与西加利利）的电子健康档案数据。研究人员将2005–2008年新发2型糖尿病成人患者（第1期：n=80,201）与2020–2023年确诊者（第2期：n=101,392）进行比较。期间差异以粗略估计值呈现，并进行年龄分层敏感性分析，采用标准化均数差（SMD；值≥0.20表示至少存在小效应量）以及非参数检验和χ²检验进行量化。

结果：两个时期之间确诊时中位年龄从63.0岁增至66.7岁；年龄≥85岁者比例几乎翻倍（从3.5%增至6.6%）。Charlson合并症指数评分从4增至6（SMD 0.48）；代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率从4.4%增至18.6%。确诊时HbA_1c从56 mmol/mol降至53 mmol/mol（7.3%至7.0%）；确诊前LDL-胆固醇从2.90 mmol/l降至2.21 mmol/l（SMD 0.65）。确诊后31–90天内，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂使用率从0.07%增至15.0%，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）使用率从0%增至11.1%，磺脲类药物使用率下降超过四倍（20.8%至4.5%）。

结论/解读：自2008年以来，新诊断2型糖尿病的表型已被根本性重构：患者年龄更大、合并症负担更高，但血糖和血脂管理更佳，后者反映确诊前已建立的他汀类药物治疗。MASLD已成为一种主要合并症，但很大程度上由检出率驱动。向SGLT2抑制剂和GLP-1RA的转变以及磺脲类药物使用的下降，表明以葡萄糖为中心的策略正被以心肾和体重为导向的范式所取代。这些发现提示需要开展年龄适宜的管理策略，并纳入高龄老年患者的临床试验。

**研究背景**

2型糖尿病是全球最重要的慢性疾病之一，受人口老龄化、肥胖流行和累积代谢风险暴露驱动。尽管多个高收入国家自2000年代末以来发病率趋稳或下降，但糖尿病患者的绝对数量仍在上升。确诊时的临床表型尤为重要，其变化不仅反映疾病生物学，也反映系统筛查强度、诊断实践演变和医疗系统内基础心代谢风险管理水平。约15年间，诊断与治疗格局发生了深刻变革：HbA_1c成为主要诊断标准，他汀与降压药广泛应用于心血管一级预防，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）日益受重视；同时，具有心肾获益证据的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）重新定义了早期管理策略。然而，鲜有大规模真实世界研究在同一医疗系统内直接比较相隔约15年的人群表型演变。为此，研究人员开展本研究，旨在描述2005–2008年与2020–2023年新诊断2型糖尿病患者的表型及早期治疗特征。

**研究概况**

研究人员利用Clalit健康服务电子健康档案数据，纳入181,593名新诊断2型糖尿病患者，比较两个相隔约15年时期的临床特征。结果显示：确诊中位年龄从63.0岁增至66.7岁；Charlson合并症指数从4增至6；确诊时HbA_1c从56 mmol/mol降至53 mmol/mol；确诊前LDL-胆固醇从2.90降至2.21 mmol/l；早期SGLT2抑制剂使用从0.07%升至15.0%，GLP-1RA从0%升至11.1%，磺脲类使用下降逾四倍。这表明新诊断2型糖尿病的表型已被根本性重构。论文发表在《Diabetologia》。

**主要技术方法**

这是一项基于人群的回顾性队列研究，数据来源于Clalit健康服务（以色列最大医疗保健组织，覆盖约52%全国人口；样本来自海法与西加利利地区约100万参保者）的电子健康档案。2型糖尿病以ICD-9/ICD-10编码定义，要求确诊前至少24个月连续参保且无糖尿病诊断记录。研究人员比较两个时期患者的人口学特征、合并症、三个时间窗（确诊前30天、31–90天、330–390天）的实验室指标与药物使用，用标准化均数差（SMD）量化效应量，并进行年龄分层敏感性分析；连续变量采用Mann–Whitney U检验，分类变量采用χ²检验。

**研究结果**

- 研究人群：共纳入181,593例新诊断2型糖尿病患者，第1期80,201例（44.2%），第2期101,392例（55.8%）。
- 人口学特征：确诊中位年龄从63.0岁增至66.7岁，≥85岁者比例从3.5%增至6.6%，18–45岁者从11.1%降至9.1%；女性比例由51.0%降至48.7%（SMD 0.05，临床意义极小）；社会经济地位分布稳定。
- 生活方式因素：从不吸烟者从71.6%降至60.7%，既往吸烟者从10.8%增至22.6%；BMI基本相似（29.4 vs 29.7 kg/m²，SMD 0.05）。
- 确诊时合并症：Charlson评分中位数从4增至6（SMD 0.48）；高脂血症从71.9%增至88.3%，高血压从68.2%增至74.2%；脑血管病从6.9%增至13.7%，心衰从12.6%增至15.2%，而缺血性心脏病反降（33.5% vs 29.5%）；MASLD从4.4%增至18.6%，抑郁从12.0%增至22.2%；视网膜病变、神经病变、肾病分别从5.5%、11.5%、13.0%增至12.5%、19.5%、19.4%。
- 血糖参数与肝酶：确诊前中位HbA_1c从56降至53 mmol/mol（SMD 0.16），空腹血糖从7.9降至7.4 mmol/l；31–90天时差异仍存在（SMD 0.21）；ALT与AST均从20.0降至19.0 U/l。
- 血脂谱：确诊前总胆固醇从5.04降至4.27 mmol/l（SMD 0.63），LDL-胆固醇从2.90降至2.21 mmol/l（SMD 0.65）；HDL-胆固醇基本不变；三酰甘油从1.81降至1.65 mmol/l；上述差异在1年随访时仍持续。
- 肾功能：两期eGFR基本相似（83.0 vs 85.5 ml/min per 1.73 m²）。
- 药物使用：31–90天内二甲双胍使用从42.7%增至53.5%；SGLT2抑制剂从0.07%增至15.0%（1年时17.6%）；GLP-1RA从0%增至11.1%（1年时13.5%）；胰岛素从9.3%增至16.4%；磺脲类从20.8%降至4.5%（1年从19.5%降至3.7%）。心血管药物方面，他汀从47.1%增至54.7%；ACE抑制剂从41.5%降至25.9%，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）从6.3%增至21.2%；阿司匹林从39.1%降至33.2%。
- 医疗资源利用：确诊后1年内急诊就诊率从16.2%增至19.8%；住院率均较低（0.2% vs 0.3%）。

**讨论与结论**

讨论指出，年龄结构老化既是表型变化的一部分，也是年龄敏感比较的混杂因素；年龄分层分析显示主要对比仍存在，但心衰与微血管并发症增幅部分被减弱。缺血性心脏病下降可能反映心血管一级预防的真实进步。MASLD的四倍增加主要归因于检出率变化（意识提高、超声广泛使用、MASLD定义更新及特定编码应用），而非代谢恶化，因BMI与转氨酶基本未变。微血管并发症高患病率与较低HbA_1c并存，提示更早编码、并发症筛查扩大、记录更精细及年龄构成的作用。确诊前血脂降低反映了普遍的确诊前他汀应用。药物治疗转变确立了以心肾和体重为中心的范式；磺脲类使用下降符合对其低血糖、增重及缺乏心血管获益的担忧。阿司匹林使用下降反映一级预防指南更新。≥85岁患者比例几乎翻倍，但该群体在主要临床试验中几乎缺席，提示未来试验应设定该年龄组招募目标，指南应纳入诊断时的降阶梯用药路径。

研究结论：约15年间，2型糖尿病确诊时的临床特征已发生显著变化。患者确诊年龄更大、合并症负担更高，但血糖管理更好，提示检测更及时。确诊前血脂降低反映普遍的他汀治疗。SGLT2抑制剂和GLP-1RA成为早期管理基石，磺脲类使用下降四至五倍，代表确诊后第一年药物治疗的根本重构；阿司匹林使用减少反映指南更新。MASLD已成为确诊时的主要合并症，但可能主要由检出率驱动。这些发现强调了对新诊断2型糖尿病进行年龄适宜、合并症敏感性管理的必要性，以及纵向真实世界数据在监测其流行病学演变中的价值。