南亚与北欧女性妊娠糖尿病后胰高血糖素及GIP反应差异研究

《Diabetologia》：Altered glucagon and GIP responses in South Asian versus Nordic women after gestational diabetes mellitus

　　

目的：研究人员旨在比较妊娠受妊娠糖尿病（GDM）影响后，南亚女性与北欧女性在胰高血糖素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）及胰升糖素样肽-1（GLP-1）水平上的种族差异，并评估南亚女性较北欧女性更高的胰岛素水平是否可由激素分泌反应差异解释。方法：研究人员在口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中对178名南亚女性和107名北欧女性测定胰高血糖素、GIP与GLP-1，并按糖代谢状态分层。空腹及餐后胰高血糖素、总GLP-1与GIP反应采用线性混合模型评估；增量素与胰高血糖素水平的种族差异采用线性回归分析；术前肝性胰岛素水平通过C肽动力学解卷积估算。结果：胰高血糖素与肠促胰岛素水平差异因糖代谢状态而异。血糖正常南亚组中，OGTT后早期（0–15 min）胰高血糖素抑制显著减弱（p=0.002）；空腹胰高血糖素无差异（p=0.139），但总胰高血糖素暴露更高（p=0.013）；GIP与GLP-1反应无差异（p=0.490、p=0.802）。糖尿病前期或糖尿病组中，南亚组空腹胰高血糖素更高（p=0.010），但早期抑制无差异（p=0.986）；GIP反应更低（p<0.001），尽管胰岛素反应更高；GLP-1反应无差异（p=0.661）。血糖正常南亚女性较高肝前胰岛素水平与肠促胰岛素水平无关，而与较低胰岛素敏感性相关（p<0.001）。结论：GDM后1–3年，血糖正常南亚女性较北欧女性早期胰高血糖素抑制更弱、OGTT后总胰高血糖素暴露更高；较高肝前胰岛素水平非由较高肠促胰岛素水平解释，而与较低胰岛素敏感性有关。

研究背景方面，南亚人群2型糖尿病风险升高已成为共识，但机制尚未充分阐明。现有知识表明，南亚人群皮下脂肪储存能力较低，多余能量以异位脂肪形式沉积于腹内、肝脏和骨骼肌，并在较低BMI和较年轻阶段出现胰岛素抵抗与高胰岛素血症；既往研究还提示南亚女性GDM后存在β细胞功能较低、胰岛素敏感性下降及肝性胰岛素清除降低。肠促胰岛素GIP与GLP-1在口服糖负荷后贡献约三分之二的胰岛素反应，GLP-1强抑制胰高血糖素，GIP促进其释放；既往文献显示，糖尿病前期和2型糖尿病患者可出现高胰高血糖素、肠促胰岛素反应改变，且在发展为糖尿病前，低胰岛素敏感性已伴随空腹胰高血糖素升高与早期胰高血糖素抑制障碍。然而，不同种族间胰高血糖素与肠促胰岛素分泌反应的比较研究长期缺乏。研究人员因此在GDM后南亚与北欧女性中开展比较，以明确高胰岛素血症是否由肠促胰岛素差异驱动，并刻画α细胞功能与糖代谢状态的交互作用。

该研究发表于《Diabetologia》。研究人员利用挪威奥斯陆地区三家医院招募的GDM后队列，纳入父母均生于南亚国家（巴基斯坦、印度、孟加拉国、斯里兰卡）或北欧国家（挪威、瑞典、丹麦、芬兰、冰岛）的女性，按血糖正常与糖尿病前期或糖尿病分组，在产后中位16.5个月行75 g OGTT并检测激素。

关键技术方法上，研究人员采用横断面二次分析设计，依托DIASA 1队列；以商业ELISA测定血浆总GIP、总GLP-1与胰高血糖素；以C肽解卷积（ISEC软件）估算肝前胰岛素；以HOMA-2S与Matsuda胰岛素敏感性指数（ISI）评估胰岛素敏感性；以NAFLD肝脂肪评分间接反映肝脂肪；统计上用线性混合模型处理重复测量，用线性回归校正中心性肥胖、肾功能、血脂与胰岛素分泌等混杂，并以双曲模型描述空腹胰高血糖素与胰岛素敏感性关系。

研究结果如下。Ethnic differences in glucagon, GIP and GLP-1 levels：研究人员发现，血糖正常南亚女性早期0–15 min胰高血糖素抑制较弱，但晚期15–120 min抑制更明显，总胰高血糖素AUC_{0–120 min}高约29%；GIP与GLP-1的AUC与空腹值无种族差异。糖尿病前期或糖尿病组中，南亚女性空腹胰高血糖素高18%，GIP AUC_{0–120 min}低24%、峰值低19%，GLP-1仍无差异。结论为肠促胰岛素并未解释南亚女性高胰岛素表型，GIP反应降低反而出现在糖代谢异常南亚女性中。

Glucagon levels and NAFLD liver fat score by ethnicity：研究人员按NAFLD肝脂肪评分分层后发现，空腹胰高血糖素与胰高血糖素AUC随肝脂肪评分升高而升高；在同一肝脂肪评分类别内，种族间胰高血糖素差异减弱或消失。结论为南亚女性高胰高血糖素部分由肝脂肪沉积与肝胰岛素抵抗背景解释。

Glucagon, incretin hormones and pre-hepatic insulin levels by ethnicity：研究人员在血糖正常组内分析早期0–30 min肝前胰岛素与激素关系，发现未校正时早期胰高血糖素和GIP与肝前胰岛素相关；加入胰岛素敏感性后，种族对肝前胰岛素的影响不再显著。结论为南亚女性较高早期胰岛素分泌主要来自较低胰岛素敏感性，而非GIP或GLP-1增强。

讨论部分总结：研究人员指出，GDM后血糖正常南亚女性即存在早期胰高血糖素抑制不足与总暴露升高，且空腹胰高血糖素—胰岛素敏感性双曲曲线向左下移，提示代谢调控已偏离北欧正常糖耐量表型。糖尿病前期或糖尿病南亚女性高空腹胰高血糖素可与肝—α细胞轴受损、肝脂肪积累解释；GIP反应降低则不能由胰岛素敏感性单独解释，且肠促胰岛素并未放大南亚女性胰岛素分泌。作者强调，高胰岛素血症更应理解为胰岛素抵抗、肝胰岛素清除降低与β细胞代偿之间的种族特异性平衡，而非肠促胰岛素驱动。

结论部分翻译：综上，在GDM后1–3年随访的血糖正常女性中，南亚女性较北欧女性表现为更弱的早期胰高血糖素抑制和更高的OGTT后胰高血糖素总暴露。血糖正常南亚女性对OGTT较高的肝前胰岛素反应，不能由较高肠促胰岛素激素水平解释。这些新发现有助于更广泛地理解南亚人群——包括GDM后人群——糖尿病病理生理机制。