《European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases》：Desensitisation protocol for ethambutol in the treatment of Mycobacterium avium complex pulmonary disease
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背景：乙胺丁醇是鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）治疗的关键组分，主要通过抑制大环内酯耐药发挥作用。然而，药物不良反应常导致治疗中断，且循证替代方案仍然有限。研究人员评估了在出现乙胺丁醇不耐受或超敏反应的MAC-PD患者中，一种结构化门诊乙胺丁醇脱敏方案的可
背景：乙胺丁醇是鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）治疗的关键组分，主要通过抑制大环内酯耐药发挥作用。然而，药物不良反应常导致治疗中断，且循证替代方案仍然有限。研究人员评估了在出现乙胺丁醇不耐受或超敏反应的MAC-PD患者中，一种结构化门诊乙胺丁醇脱敏方案的可行性与结局。
方法：研究人员在四个非结核分枝杆菌（NTM）专科中心开展了一项多中心观察性研究。纳入接受MAC-PD治疗且因乙胺丁醇相关不良反应导致停药的患者。以患者为主导的门诊脱敏方案起始剂量为25 mg/日，随后逐渐递增至基于体重的目标剂量。若症状复发，该方案允许暂时减量至之前已耐受的剂量。成功定义为达到目标剂量，或在持续培养转阴的情况下维持一种可耐受剂量。
结果：共在17例患者中进行了20次脱敏事件（65%为女性；平均年龄72岁）。最常见的指征是皮疹（70%），其次为头痛（15%）。总体而言，17/20（85%）次脱敏取得成功，其中迟发型皮肤反应患者中13/14（93%）成功。达目标剂量平均时间为9周（中位数为4周）。脱敏期间未发生严重速发型超敏反应。16次事件（80%）与培养转阴相关，11例（55%）患者完成了含乙胺丁醇方案的治疗。
结论：门诊乙胺丁醇脱敏在经选择的非严重乙胺丁醇不耐受MAC-PD患者中似乎可行、安全且有效。在治疗选择有限的情况下，该方法可能有助于保留MAC治疗中的关键组分。
乙胺丁醇是鸟分枝杆菌复合群肺病（MAC-PD）多药方案中的核心药物，通过抑制阿拉伯糖基转移酶（embA、embB和embC）干扰分枝杆菌细胞壁合成，并作为伴侣药物减少大环内酯耐药的出现。药物不耐受或超敏反应可表现为从恶心、胃肠道不适到头痛、周围神经病变、脱发、皮疹和视神经炎等多种形式；合并肾功能不全还会增加耳毒性等不良事件风险。非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）患者因年龄较大、共病负担高且疗程长，乙胺丁醇停药率可达10%，常见原因包括视神经炎和皮疹。皮疹可为速发型或迟发型斑丘疹，也可出现脱屑性皮疹甚至药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）。既往脱敏经验主要来自结核病（TB）治疗中的小样本住院方案，且常将利福平、异烟肼和乙胺丁醇合并分析，专门针对乙胺丁醇的数据有限。为此，研究人员设计并评估了一种以患者为主导的门诊乙胺丁醇脱敏方案，以期为MAC-PD治疗保留这一关键药物。
研究方法方面，该研究为多中心观察性研究，样本来自澳大利亚昆士兰东南部四家非结核分枝杆菌（NTM）中心，包括The Prince Charles Hospital、Princess Alexandra Hospital、Greenslopes Private Hospital和Royal Brisbane and Women’s Hospital。纳入正在接受MAC-PD治疗且因临床医师确认的乙胺丁醇相关不良反应而停药的患者。患者采用动态口服脱敏方案：起始剂量为25 mg/日，按计划逐渐加倍；若症状复发则暂停加量并退回至此前耐受剂量，待症状消退后再尝试加量。目标剂量按体重计算，为15 mg/（kg·日）或25 mg/（kg·次）每周三次。成功定义为达到目标剂量，或在低于目标的稳定剂量下实现持续培养转阴且无毒性。共记录20次脱敏事件，涉及17例患者（65%为女性，平均年龄72岁）。
研究结果方面，队列与不良反应特征显示，20次脱敏均用于治疗MAC-PD；70%的病例分离出胞内分枝杆菌（M. intracellulare），15%分离出鸟分枝杆菌（M. avium），其余为M. marseillense和M. colombiense。脱敏指征中皮疹占70%（14/20），头痛占15%（3/20），恶心占5%（1/20），另有2例杂项反应包括恶心、嗜睡和意识模糊。皮疹中13/14为斑丘疹，1例为脱屑性皮疹，均符合乙胺丁醇相关迟发型超敏反应；反应出现时间平均为3.6周，范围1至15周，头痛往往出现更早。脱敏成功率与安全性方面，总体成功率为17/20（85%），其中迟发型皮肤反应患者中13/14（92.9%）成功，其他药物反应中4/6（67%）成功。达目标剂量平均时间为9周，中位时间为4周；脱敏期间无严重速发型超敏反应发生。部分患者需联用泼尼松龙或抗组胺药处理皮疹。治疗结局与耐药风险方面，16/20（80%）次脱敏事件与培养转阴相关；11例（55%）患者已成功完成含乙胺丁醇方案的治疗，另有4例仍在接受含乙胺丁醇治疗；至今无患者出现大环内酯耐药。2例患者在低于指南目标剂量（最终800 mg/日，目标1000 mg/日）稳定后实现培养转阴。3例脱敏失败者停药后反应消退；其中1例在数年后再次成功脱敏。另有1例成功脱敏者在5年后因再感染再次脱敏成功。
讨论部分指出，本研究的总体成功率85%和迟发型皮肤反应成功率92%，与既往其他抗菌药物脱敏结果相当。以往乙胺丁醇脱敏仅见于结核病多药治疗的小样本病例系列（6例和8例），本研究将证据扩展至多中心门诊环境，且未出现严重速发型超敏反应，支持其在常规临床实践中的可行性。研究期间患者继续接受双药联合治疗（阿奇霉素联合利福平或氯法齐明），避免了单用大环内酯这一耐药最大危险因素，因此认为大环内酯耐药风险较低；但在阿奇霉素联合乙胺丁醇双药方案中应用脱敏方案需谨慎。皮疹是主要停药原因，平均3.6周起病提示应在治疗早期之后继续警惕；头痛机制尚不明确，推测与螯合铜、锌导致线粒体酶功能受损和氧化应激有关，本研究中少数头痛病例均成功再次用药。动态方案允许暂停加量和退回耐受剂量，可能是其耐受性良好的原因；达目标剂量中位时间仅4周，未明显延迟恢复足量治疗。部分患者低于目标剂量仍实现培养转阴，既往研究提示10–12.5 mg/kg剂量并不伴有更差临床结局，因此值得进一步研究。失败病例多与复杂或非典型反应有关，例如皮肤狼疮，提示应仔细评估患者是否适合脱敏。研究局限性包括样本量适中、观察性设计、长期结局不完整，以及非皮肤不良反应的获益可能来自剂量逐渐增加的生理耐受而非真正免疫脱敏；但多中心一致的结果支持其可推广性。
结论部分可翻译为：总体而言，这些结果支持在经选择的MAC-PD患者中采用门诊乙胺丁醇脱敏，作为保留MAC-PD治疗关键组分的实用且有效策略。鉴于乙胺丁醇替代方案有限且大环内酯耐药具有重要临床后果，更广泛地采用结构化脱敏方案可能有助于优化这一困难患者人群的治疗结局。未来研究应着重优化脱敏方案、识别成功再引入的预测因素，以及明确维持大环内酯保护所需的最低有效乙胺丁醇暴露量。
