从传统给药到精准给药：囊性纤维化患者妥布霉素治疗药物监测（TDM）的现代化

《European Journal of Clinical Pharmacology》：From historical dosing to precision dosing: Modernising tobramycin monitoring in people with cystic fibrosis

　　

背景：历史治疗药物监测（TDM）策略用于囊性纤维化（CF）患者静脉注射妥布霉素，是在CFTR调节剂时代之前制定的，主要依赖基于清除率的监测以最小化毒性。当代CF患者在身体组成和临床表型方面表现出更大的变异性，可能限制历史给药方法的适用性。方法：2024年12月，研究人员所在的成人囊性纤维化中心实施了贝叶斯引导的TDM（TDMx?）用于静脉注射妥布霉素。在首次给药间隔期间采集两个血清浓度，用于估算最大浓度（C_max）、最小浓度（C_min）和24小时浓度-时间曲线下面积（AUC_0?24），从而实现基于模型的剂量个体化。结果评估了46例因肺部急性加重接受静脉注射妥布霉素的CF患者。结果：实施前，74%的CF患者超过三年未接受正式剂量审查。引入贝叶斯监测后，98%的患者接受24小时给药，而历史方案下这一比例为33%。在有既往住院史的患者中，72%需要剂量调整。目标C_max（16–20 mg/L）在65.2%的参与者中实现，而仅17.4%达到目标AUC_0?24（>70 mg·h/L）；无参与者超过AUC上限100 mg·h/L。13例在历史方案下因12小时水平>1 mg/L而需减量的CF患者，经贝叶斯评估显示暴露适当（平均C_max 17 mg/L；平均AUC 74 mg·h/L）。未观察到可归因于该方案的肾毒性。结论：贝叶斯引导的TDM是可行、安全的，并显著改变了妥布霉素处方实践。它识别出存在不适当减量和暴露不足风险的CF患者，支持在不断演变的CF人群中实施精准给药。

静脉注射妥布霉素联合β-内酰胺类抗生素是囊性纤维化（CF）患者因铜绿假单胞菌（*Pseudomonas aeruginosa*）感染导致肺部急性加重时的重要治疗手段。然而，过去十年间，囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂，特别是elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）和vanazacaftor/tezacaftor/deutivacaftor（VTD）的广泛应用，显著改善了患者的营养状态、增加了体重，并改变了临床表型。历史治疗药物监测（TDM）策略形成于CFTR调节剂时代之前，主要依赖单次采血进行清除率监测，其核心目标是降低毒性，而对亚治疗浓度下的剂量优化能力十分有限。在实际临床中，许多CF患者的妥布霉素给药方案仍沿用既往住院时的旧方案，长期未经重新评估。研究人员所在中心的审计显示，46例患者中有34例（74%）超过三年未进行正式剂量审查，平均间隔达五年，最长甚至十二年。这一情况与CFTR调节剂广泛应用导致的身体组成和健康状态改变相叠加，使得历史给药方法的适用性受到质疑。因此，有必要采用更全面的药代动力学（PK）监测手段，以实现精准给药。

为此，研究人员于2024年12月在其成人囊性纤维化中心引入贝叶斯引导的TDM，使用经过验证的TDMx?药代动力学建模平台，取代原先仅基于清除率的监测方式。在首次给药间隔内采集两个血清浓度：静脉输注结束后1小时的峰值样本，以及6至14小时后的第二样本。利用这两个浓度估算最大浓度（C_max）、最小浓度（C_min）和24小时浓度-时间曲线下面积（AUC_0?24），据此进行模型指导的剂量个体化。局部PK目标基于氨基糖苷类药物的传统原则设定：假设铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）<2 mg/L，目标C_max为16–20 mg/L，C_min低于0.5 mg/L，AUC_0?24为70–100 mg·h/L。评估对象为2024年12月1日至2025年6月30日期间在该中心收治的46例接受静脉妥布霉素的CF患者。队列中位年龄32.5岁，女性17例（37%），平均身高1.7 m，中位体重62.5 kg，平均体质指数（BMI）为22.5 kg/m2，范围13.9–38.0 kg/m2，显示出当代CF人群在身体组成上的显著异质性。CFTR调节剂使用方面，32例（69.6%）接受ETI，3例（6.5%）接受ivacaftor，1例（2.2%）接受VTD，10例（21.7%）未使用CFTR调节剂。

结果方面，贝叶斯监测的实施显著改变了处方实践。历史方案下，仅15例（33%）患者采用24小时给药间隔；实施后，45例（98%）患者调整为24小时给药。在39例有既往住院史的患者中，28例（71.8%）需要调整剂量。虽然单次剂量（mg或mg/kg）在统计上无显著变化，但将给药频率纳入分析后，每日总剂量平均从238 mg增至306 mg，总暴露量增加约29–35.5%（p<0.001）。在目标浓度达成方面，30例（65.2%）达到目标C_max（16–20 mg/L），但仅8例（17.4%）达到目标AUC_0?24>70 mg·h/L，且无患者超过100 mg·h/L的上限。部分未达C_max的患者因临床改善而未进一步调整，C_max与AUC达成率之间的差异引发了对何种PK参数更能预测临床疗效的思考。

与历史清除率监测方案比较，贝叶斯分析显示出明显优势。历史方案下，13例患者因给药后12小时血清水平>1 mg/L而会被建议减量；但贝叶斯评估显示该亚组的平均C_max为17 mg/L，平均AUC为74 mg·h/L，表明药物暴露是适当的。其中2例患者实际上表现为低峰值（<15 mg/L）和低AUC（<70 mg·h/L），按照传统监测可能会被错误减量，而贝叶斯模型则提示他们需要剂量递增。这两人均为高个子男性，BMI介于23–24 kg/m2，估算肾小球滤过率约70 mL/min/1.73 m2，进一步说明了传统基于单点浓度的监测在识别暴露不足风险方面的局限。

安全性方面，36例（78%）患者估算肾小球滤过率（eGFR）大于90 mL/min/1.73 m2，尽管许多患者的累积剂量有所增加，住院期间反复血液检测未观察到可归因于新方案的肾毒性，eGFR保持稳定，亦无耳毒性信号。住院时长未受显著影响，实施前平均11.8天，实施后11.5天，所有患者均在出院前报告症状改善。

讨论指出，CFTR调节剂时代CF人群的表型已发生深刻变化，历史给药算法所依赖的低体重、同质性生理特征等假设不再普遍适用。本研究亦存在局限性，包括单中心设计、样本量较小、未评估微生物学应答和肺功能恢复等临床结局，且最优PK目标仍不明确。未来需要多中心研究将PK参数与临床结局相关联，以确定在调节剂时代峰值浓度、总暴露量或二者结合最能预测治疗成功。结论部分指出：在CF患者中实施贝叶斯引导的静脉妥布霉素TDM是可行的，显著改变了处方实践，且未出现不良事件；通过专科临床药师的参与，能够识别出历史监测方案下可能被不必要减量的患者，也能发现需要升量的情况。这种方法实现了一定程度的治疗个体化，支持了24小时给药方案的广泛采用，并在无肾毒性证据的情况下达到治疗暴露水平。随着CF人群在CFTR调节剂影响下持续演变，长期沿用的抗生素给药实践应定期重新评估，以符合当代患者的个体特征和药代动力学需求。同时，贝叶斯建模软件若能纳入当代接受CFTR调节剂治疗的CF人群数据，其性能可能得到进一步加强。