肝移植受者艰难梭菌感染结局的系统评价与荟萃分析

《Indian Journal of Gastroenterology》：Outcomes of Clostridium difficile infection in liver transplant patients: A systematic review and meta-analysis

　　

背景：艰难梭菌感染（CDI）是一种重要的医疗相关并发症，尤其对于肝移植（LT）受者而言，因其免疫抑制状态和抗生素使用而面临更高的风险。本系统评价与荟萃分析旨在阐明LT受者中CDI的结局。 方法：研究人员遵循PRISMA指南，检索了包括CENTRAL、PubMed、Embase和Scopus在内的数据库，检索时间截至2024年12月。纳入的研究包含伴有和不伴有CDI的LT受者。采用荟萃分析方法合并结局指标，二分类数据使用风险比（RR），连续变量数据使用均数差。 结果：在纳入的10项研究（共1,216,500例LT受者，其中3.2%患有CDI）中，主要合并分析显示死亡率无显著差异（OR，1.34；95% CI，0.38–4.72；I2=100%）。排除有影响研究的敏感性分析显示，伴有CDI的LT受者死亡率更高（OR，1.87；95% CI，1.45–2.41；I2=43%）。伴有CDI的LT受者住院时间更长（均数差，6.00天；95% CI，2.83–9.17；I2=100%），敏感性分析在排除一项研究后显示均数差为7天（I2=0%）。终末期肝病模型（MELD）评分在CDI病例中显著升高（均数差，2.77；95% CI，1.34–4.20），表明基线疾病严重程度更高。质子泵抑制剂（PPI）使用在主要合并分析中不显著（OR，2.18；95% CI，0.29–16.27；I2=69%），但在排除一项研究后的敏感性分析中变得显著（OR，5.87；95% CI，2.65–13.03；I2=0%）。 结论：除了PPI使用与CDI风险增加之间存在显著关联外，CDI还显著影响LT受者的死亡率、住院时长和术前MELD评分，强调了其对术后结局的影响。

引言

艰难梭菌（C. difficile）是一种革兰阳性、厌氧、产孢子的杆菌，广泛存在于自然环境和人类胃肠道中。然而，由抗生素使用等引起的胃肠道菌群失调可导致艰难梭菌在肠道内增殖，引发暴发性艰难梭菌感染（CDI）和严重疾病。因此，CDI是一种常见的医疗相关并发症，对器官移植受者尤为棘手，并且仍然是接受肝移植（LT）患者中的严重并发症。LT受者因基础疾病消耗、手术应激、免疫抑制治疗以及抗生素使用导致的肠道菌群失衡，使其免疫防御机制受损，从而易感CDI。其他风险因素可能包括低白蛋白血症、长期住院、质子泵抑制剂（PPI）抑制胃酸、肥胖、管饲或其他腹部手术。CDI最常见于移植后早期，发病时间范围为6至32天；然而，由于反复抗生素暴露或在器官排斥情况下增加免疫抑制药物剂量，也可能发生迟发性CDI。据报道，LT受者中CDI的发生率为3%至19%，并且观察到与之相关的严重疾病和死亡发生率较高。预防LT后并发症（如CDI）对于降低术后死亡率和其他感染相关不良结局（包括移植物相关并发症、延长住院时间和需要结肠切除术）至关重要。有趣的是，虽然一些研究观察到伴有CDI的LT受者死亡率高于未感染的LT受者，但现有文献关于LT受者与非器官移植患者相比的CDI死亡率结果存在矛盾。因此，研究人员进行了这项系统评价与荟萃分析，以汇总现有的比较性估计值并总结关键证据空白。

方法

本荟萃分析依据Cochrane干预措施系统评价手册进行，并遵循PRISMA指南。已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）完成注册，无需伦理批准。研究人员在Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）、PubMed MEDLINE、Embase和Scopus数据库中进行了全面电子检索，检索时间从建库至2024年12月。检索策略结合了关键词和MeSH词，包括“Clostridium Difficile”、“Liver Transplant”、“Post-Liver Transplant”和“C. Difficile”。符合条件的研究包括随机对照试验（RCT）、前瞻性比较研究、观察性研究以及已发表的摘要，研究对象为接受过LT的患者。对照组包括患有CDI的LT受者和未患CDI的LT受者。排除了文献综述、病例报告、单臂研究、病例数少于10例的病例系列、重复研究、会议论文和动物研究。本荟萃分析汇总了回顾性研究的结果，比较了伴有CDI的LT受者与不伴CDI的LT受者。两位研究人员独立筛选文献，分歧由第三位研究人员裁决。使用数据提取表记录研究特征、患者人群、基线特征以及主要和次要结局的数据。使用RevMan软件进行荟萃分析。二分类结局以比值比（OR）和95%置信区间（CI）表示，连续变量结局以均数差和95% CI表示。异质性通过卡方检验和Higgins I²统计量评估。计划在可行时使用DOI图和LFK指数评估发表偏倚，但由于大多数结局纳入的研究少于10项，限制了正式的小样本效应评估。敏感性分析排除了高偏倚风险的研究。主要结局包括死亡率和住院时长（LOS）。次要结局包括作为LT后CDI发展风险因素的PPI使用和术前MELD评分。此外，还评估了CDI复发率、疾病严重程度、年龄、抗生素暴露、用于治疗的抗生素、LT前后利福昔明（Rifaximin）的使用以及免疫抑制治疗。回顾性研究的偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，结局的证据确定性采用GRADE评估。

结果

初始检索获得2144篇研究。去除重复后，筛选了2081篇研究。最终，10篇文章被纳入分析。共纳入1,216,500例LT受者：39,309例（3.2%）患有CDI（比较组），1,177,191例（96.8%）未患CDI（对照组）。在分析的10项研究中，1项为病例对照研究，4项为使用NIS数据库的回顾性研究，5项为回顾性队列研究。这些研究覆盖广泛的地理区域，主要在美国，一项来自澳大利亚。两组患者的平均年龄均为54.8岁，年龄无显著差异。随访期在2000年至2019年间。根据NOS评估，8项研究质量良好，2项质量一般。

结局

主要结局

死亡率：两组间死亡率无显著差异（OR，1.34；95% CI，0.38至4.72，I²=100%）。在逐一剔除的敏感性分析中，移除一项研究后结果显示组间死亡风险存在显著差异（OR，2.17；95% CI，1.48–3.17），但异质性并未大幅降低。移除三项研究后，结果显示异质性从100%显著降至43%，同时组间死亡风险存在显著差异（OR，1.87；95% CI，1.45至2.41）。

住院时长：伴有CDI的LT受者的平均LOS显著长于不伴CDI者，均数差为6天（95% CI，2.83–9.17，I²=100%）。在逐一剔除的敏感性分析中，移除一项研究后结果显示LOS显著增加，均数差为7天（95% CI，6.99至7.01），异质性从100%降至0%。

次要结局

PPI的使用：PPI使用与LT受者CDI风险之间未发现显著关联，OR为2.18（95% CI，0.29至16.27，I²=69%）。在逐一剔除的敏感性分析中，移除一项研究后结果显示PPI使用与LT患者CDI风险之间存在显著关联（OR，5.87；95% CI，2.65至13.03），异质性从69%降至0%。

MELD评分：LT后发生CDI的患者术前MELD评分显著高于未发生CDI的患者，均数差为2.77（95% CI，1.34至4.20，I²=0%）。

复发率：从三项研究报告的数据中提取显示，LT受者中CDI的复发率为8%。

疾病严重程度：两项研究报告了CDI的严重程度数据。一项研究报道9.4%的LT患者患有重度CDI，并指出严重程度不影响住院时长或死亡率。另一项研究也未发现轻度和重度CDI病例在复发率方面存在差异。

年龄：四项研究评估了年龄增长作为LT患者CDI风险因素的作用。一项研究发现年龄增长是CDI发展的风险因素，年龄也与这些患者的较高死亡率相关。然而，另一项研究未发现年龄与CDI有显著关联。

抗生素暴露：三项研究评估了抗生素暴露情况。分别有59%、69%和47%的CDI LT患者有抗生素暴露史。然而，抗生素使用持续时间与CDI发生率无关。青霉素是主要使用的抗生素类别。

治疗用抗生素：三项研究报告了用于治疗LT患者CDI的抗生素数据。甲硝唑（Metronidazole）是主要的初始治疗选择，口服万古霉素（vancomycin）也被用作替代治疗方案。

LT前后利福昔明的使用：三项研究探讨了LT前后的利福昔明使用情况。一项研究报告LT前使用利福昔明与CDI发展显著减少相关。另一项研究未发现利福昔明使用对CDI发展有统计学意义的保护作用。相反，第三项研究意外地显示使用利福昔明的LT患者CDI发生率增加。

免疫抑制治疗：三项研究探讨了免疫抑制治疗的数据。诱导和维持免疫抑制包括甲泼尼龙（methylprednisolone）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司tacrolimus和环孢素cyclosporine）等药物。此外，巴利昔单抗（basiliximab）主要用于诱导，硫唑嘌呤（azathioprine）用于维持免疫抑制。