《Indian Journal of Surgical Oncology》：Professor Angelita Habr-Gama: The Surgeon Who Taught the World to Watch and Wait
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安赫莉塔·哈布尔-加马教授是现代最具影响力的结直肠外科医生之一，她的逝世是全球外科肿瘤学界的重大损失。她将被铭记为巴西结直肠外科的象征、杰出的教育者，以及通过现代“观察与等待”策略重塑直肠癌治疗的先驱。
她出生于帕拉州马拉若岛，父母为黎巴嫩移民，后移居圣保罗。
安赫莉塔·哈布尔-加马教授是现代最具影响力的结直肠外科医生之一，她的逝世是全球外科肿瘤学界的重大损失。她将被铭记为巴西结直肠外科的象征、杰出的教育者，以及通过现代“观察与等待”策略重塑直肠癌治疗的先驱。
她出生于帕拉州马拉若岛，父母为黎巴嫩移民，后移居圣保罗。她于1957年毕业于圣保罗大学医学院，并于1958年成为Hospital das Clínicas首位女性外科住院医师。她随后在伦敦圣马克医院接受培训，尽管外科培训存在性别壁垒，她仍成为该院首位女性研究员。她的一生成为坚持与拒绝接受强加限制的典范。
她的学术与机构贡献堪称楷模。她曾在Hospital das Clínicas和圣保罗大学担任领导职务，为巴西的结直肠病学和消化外科做出贡献，并与结直肠癌预防、公众意识和筛查结肠镜检查密切相关。她的领导力还通过FICARE（国际直肠癌论坛）帮助圣保罗成为国际直肠癌讨论中心。
她最持久的贡献在于直肠癌治疗的变革。在“观察与等待”时代之前，即使患者出现明显的完全肿瘤消退，新辅助治疗后的根治性直肠手术仍是常规操作。她具有里程碑意义的2004年发表报告显示，在一组经过严格筛选的、放化疗后达到完全临床缓解（cCR）并接受非手术管理及严密监测的患者中，获得了良好的长期结局。重要的是，cCR是临床标准，不等同于病理学完全缓解。她团队后续的工作完善了临床和内镜反应评估，强化了基于监测的管理，并帮助界定了合适的患者选择。
她的远见后来获得了国际验证。OnCoRe项目和国际观察与等待数据库（IWWD）支持在经选择的完全缓解者中保留器官，同时也界定了该方法的局限性。在IWWD中，局部再生长的两年累积发生率约为四分之一；大多数再生长发生在最初两年内，且主要位于肠壁，而非仅局限于黏膜。这些数据强调，“观察与等待”仅适用于经多学科评估后持续cCR的严格筛选患者，且需具备结构化监测和及时的挽救性手术条件。
在现代，全程新辅助治疗和反应适应性管理进一步延伸了这一理念。最近，新辅助多斯塔利单抗为错配修复缺陷/微卫星不稳定高的局部晚期直肠癌开辟了器官保留路径；但这一方法绝不能推广至所有直肠癌。
对于印度的外科肿瘤学家而言，哈布尔-加马教授的遗产具有深远意义：治愈必须与功能、避免造口、生活质量、患者偏好及随访可行性相平衡。她将被铭记为一位先驱、教育者、科学家和远见者，她教会了世界“观察与等待”。
论文解读文章
一、研究背景与问题
直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略长期以根治性手术为核心。传统观念认为，对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiation, nCRT）后无论肿瘤消退程度如何，根治性直肠切除术（radical rectal surgery）仍是标准治疗路径。然而，根治性手术往往伴随显著的功能损害，包括永久性或临时性造口、低位前切除综合征（low anterior resection syndrome, LARS）导致的排便功能障碍，以及泌尿和性功能影响，严重降低患者的生活质量。
在这一背景下，一个关键的科学问题浮现：对于新辅助治疗后达到完全临床缓解（complete clinical response, cCR）的患者，是否仍然必须进行根治性手术？能否通过严密的监测策略替代手术，从而保留器官功能？这一问题的提出挑战了当时“手术为王”的固有范式，也推动了直肠癌治疗从“以肿瘤清除为唯一目标”向“治愈与功能并重”的理念转变。
二、研究内容与核心结论
安赫莉塔·哈布尔-加马教授及其团队针对上述问题开展了开创性研究。研究人员最早系统性地提出并验证了“观察与等待”（watch-and-wait, W&W）策略在直肠癌中的应用价值。其2004年发表的里程碑式研究纳入了经新辅助放化疗后达到cCR的远端直肠癌患者，在严格监测下采取非手术管理，结果显示该高度选择性队列获得了良好的长期预后，证明在特定条件下，非手术治疗是可行且安全的。
研究人员进一步明确，cCR是基于临床和内镜评估的标准，并不等同于病理学完全缓解（pathological complete response, pCR），这一区分对于患者筛选至关重要。团队后续工作系统性地完善了临床和内镜反应评估的标准化流程，定义了cCR的临床和内镜特征，强化了基于监测的管理体系，并帮助界定了适合接受W&W策略的患者选择标准。此外，研究还探讨了延长新辅助放化疗后采用W&W策略的可行性，提示该策略正在向肛管癌管理模式靠拢。
该策略随后获得国际验证。OnCoRe项目证实了W&W策略在经选择完全缓解者中的器官保留价值。国际观察与等待数据库（International Watch & Wait Database, IWWD）的大规模数据进一步界定了该策略的局限性：局部再生长的两年累积发生率约为四分之一，且大多数再生长发生在最初两年内，位置主要位于肠壁而非仅局限于黏膜。这些数据表明，W&W策略仅适用于经多学科团队（multidisciplinary team, MDT）评估后持续cCR的严格筛选患者，且必须具备结构化监测和及时挽救性手术的条件。
在现代，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy, TNT）和反应适应性管理进一步延伸了这一理念。更为前沿的是，针对错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）/微卫星不稳定高（microsatellite instability-high, MSI-H）的局部晚期直肠癌，新辅助免疫检查点抑制剂多斯塔利单抗（dostarlimab）开辟了全新的器官保留路径。但研究人员特别强调，这一成果绝不能推广至所有直肠癌类型。
三、主要关键技术方法
研究人员采用了以下关键技术方法：一是基于新辅助放化疗的临床管理策略，核心是cCR的标准化临床和内镜评估体系；二是严格的监测随访方案，包括定期直肠指检、内镜检查及影像学评估；三是多中心国际数据库的建立与汇总分析，包括OnCoRe项目和IWWD（国际观察与等待数据库），后者汇总了多个国际中心的真实世界数据；四是针对dMMR/MSI-H亚型的新辅助免疫治疗临床试验。样本来源涵盖巴西圣保罗大学Hospital das Clínicas的单中心队列，以及国际多中心协作数据。
四、研究结果
里程碑式2004年发表：非手术治疗的长期结果
该研究首次报道了经放化疗后达到cCR的0期远端直肠癌患者，接受非手术管理后的长期预后，结果显示高度选择的cCR患者可安全地避免根治性手术，为W&W策略奠定了循证基础。
cCR标准化定义研究
后续研究系统性地描述了cCR的临床和内镜特征，建立了标准化的评估标准，使cCR的判定从经验性走向规范化，为多中心推广提供了可重复的工具。
延长新辅助放化疗的探索
研究评估了延长新辅助放化疗后采用W&W策略的效果，结果显示该方案可能提高cCR率，使更多患者获得器官保留机会，提示直肠癌管理正在向肛管癌管理模式靠近。
局部复发与挽救治疗研究
研究分析了cCR后W&W管理中局部复发的情况，证实复发后及时实施挽救性手术仍可获得良好的局部疾病控制，这一发现为W&W策略的安全性提供了重要保障。
国际数据库验证
IWWD汇总了国际多中心数据，确认了两年内约四分之一的局部再生长累积发生率，再生长主要位于肠壁，且多数发生在两年内。这一结果既验证了W&W策略的可行性，也精确界定了其适用边界和监测要求。
TNT与免疫治疗的新进展
现代TNT方案进一步提高了cCR率和器官保留率；而针对dMMR/MSI-H亚型的新辅助多斯塔利单抗治疗实现了极高的临床完全缓解率，为特定分子亚型的直肠癌提供了非手术治愈的可能，但适用范围严格限定于该亚型。
五、讨论总结与研究结论
讨论部分强调，W&W策略的核心价值在于实现了“治愈与功能并重”的治疗理念转变。该策略的成功依赖于三个关键要素：严格的患者筛选（持续cCR）、多学科评估和结构化监测体系，以及及时挽救性手术的可及性。研究同时指出，W&W并非适用于所有患者，局部再生长风险客观存在，因此患者选择和随访依从性至关重要。
研究结论指出：对于经严格筛选的新辅助治疗后达到持续完全临床缓解的直肠癌患者，“观察与等待”策略是根治性手术的安全有效替代方案，能够实现器官保留和功能保全；该策略必须在多学科框架下实施，并辅以结构化监测和及时的挽救性手术能力。哈布尔-加马教授的开创性工作教会了世界“观察与等待”，其遗产将持续指导直肠癌治疗向更加个体化、功能保全的方向演进。
