低肌力而非肌肉量预测肝硬化合并肝细胞癌患者死亡率：基于握力（HGS）与超声膈肌移动度的前瞻性研究

《Internal and Emergency Medicine》：The role of low muscle strength in predicting mortality in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma

　　

肌少症（sarcopenia）是慢性肝病（CLD）中常见并发症，传统上通过肌肉量评估。近期范式转变聚焦于肌力低下（dynapenia）作为不良结局的主要决定因素。本研究旨在评估通过握力（HGS）和超声衍生的膈肌移动度（ultrasound-derived diaphragmatic excursion）测量的肌力低下在预测该人群死亡率中的作用。这项前瞻性研究连续纳入就诊于三级肝病单元的有肝硬化且具有肝细胞癌（HCC）病史的门诊患者。在亚组中使用生物电阻抗分析（BIA）和计算机断层扫描（CT）评估肌肉量。使用调整Cox回归模型分析肌少症替代指标与24个月全因死亡率之间的关联，并使用Kaplan–Meier曲线估计生存。纳入91例患者（年龄73.4 ± 8.1岁；71例[78%]男性）；20例（22%）存在肌力低下。两年内发生22例死亡（24.2%）。在24个月内，肌力低下（通过HGS）和膈肌移动度在调整模型中与死亡率相关（aHR 1.68，95% CI 1.12–2.53，p = 0.012；aHR 0.58，95% CI 0.34–0.97，p = 0.042）。在亚组中，它们仍是唯一与死亡率相关的肌肉参数，而肌肉量指数不显著。最后，Kaplan–Meier估计显示，肌力低下患者在各组中24个月生存较低（总人群中65% vs. 79%，p = 0.05）。低肌力是肝硬化合并HCC患者的关键预后参数。在研究人员的小队列中，它是唯一与死亡率显著相关的肌肉相关指标。这些发现支持进一步评估肌力评估作为该人群风险分层的潜在工具。

研究背景与目的：肌少症（sarcopenia，进行性全身骨骼肌障碍）是慢性肝病（CLD，慢性肝脏疾病）常见且相关并发症，传统上以肌肉量评估。根据修订的欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP2）共识，肌少症定义为以肌力下降（dynapenia，低肌肉力量）和肌肉量丢失为特征的进行性全身骨骼肌障碍，肌力被视为不良结局的关键决定因素。在CLD中，肌少症与并发症风险增加和整个疾病谱死亡率升高强相关，并与生活质量下降相关。肌少症在肝细胞癌（HCC，肝细胞来源恶性肿瘤）患者中也高度流行，不仅指示肝功能障碍引起的系统性代谢紊乱，还恶化疾病进展并降低局部区域和系统性治疗的效果。早期HCC中CLD是肌少症主因；疾病进展后癌症影响更显著，导致肌少症和恶病质合并状态。肝病学中传统肌少症诊断主要依赖低肌肉量（LMM，肌肉量减少）的操作定义，采用计算机断层扫描（CT，横断面影像）、生物电阻抗分析（BIA，通过电阻抗估算身体成分）、双能X线吸收法（DXA，骨密度和身体成分测量）等。近年来，超声（US，超声成像）肌肉评估受到关注，其易行、可重复、成本效益高，并可同时评估肝病和肌肉，但多数技术尚未完全验证，主要作为肌肉量替代。特定测量如膈肌移动度（diaphragmatic excursion，呼吸时膈肌位移）在适当临床背景下可作肌力替代；膈肌移动减少常与dynapenia相关，但CLD信息少。近期老年研究范式转变，将dynapenia（常通过握力HGS测量）视为不良结局关键因素。尽管肝硬化研究传统关注肌肉量，但肌力作为独立预测因素日益受关注；然而迄今仅少数研究证实低肌力与肝硬化死亡率关联。因此，研究人员旨在评估由HGS和膈肌移动度评估的dynapenia在肝硬化且有HCC病史患者中预测死亡率的作用。

主要关键技术方法：研究人员于2022年1月至12月在罗马Fondazione Policlinico Campus Bio-Medico肝病单元连续纳入肝硬化且有HCC病史的门诊患者。采用Jamar测力计测HGS，取优势与非优势手三次最大握力平均值，按EWGSOP2性别界值（男性<27 kg，女性<16 kg）诊断dynapenia；US测右侧膈肌移动度，M模式取三次平均并作为连续变量。亚组分别以BIA估算四肢骨骼肌质量（ASMM，appendicular skeletal muscle mass）/身高平方（h²）、以第三腰椎（L3）水平CT测量L3骨骼肌指数（L3-SMI，第三腰椎水平骨骼肌指数）评估肌肉量。用调整Cox回归分析24个月全因死亡率，调整年龄、性别和终末期肝病模型（MELD，肝病严重程度评分），并用Kaplan–Meier曲线和log-rank检验比较生存。

研究结果：

患者特征（Patients’ characteristics）：总体队列纳入91例患者（平均年龄73.4 ± 8.1岁；男性71例[78%]；平均身体质量指数（BMI）27.8 ± 5.3 kg/m²；糖尿病48例[53%]）。最常见肝病病因为病毒性肝炎（35%），其次为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，29%）、酒精性肝病（ALD，13%）和混合性脂肪性肝病（MetALD，12%）。多数为Child–Pugh A级（76%），21% B级，3% C级；中位MELD 9（四分位距IQR 8–12）。轻度腹水11%，肝性脑病9%，食管静脉曲张31%。入组时活动性HCC 54例（59%），其中巴塞罗那肝癌分期（BCLC）A 20例（37%）、B 19例（35%）、C 15例（28%）。中位HGS 30 kg（IQR 21–39.5），20例（22%）低肌力。随访期间dynapenic死亡7例，累计死亡率35%，非dynapenic死亡15例，21%。总体中位膈肌移动度37.8 mm（IQR 31.7–47.3），死亡者34.2 mm（IQR 25.7–47.5），存活者39.3 mm（IQR 32.3–47.5）。BIA亚组56例，CT亚组32例；BIA亚组低肌力20%（11/56），LMM 18%（10/56），dynapenic死亡率36%（4/11）vs非dynapenic 13%（6/45）；CT亚组低肌力16%（5/32），LMM 63%（20/32），dynapenic死亡率80%（4/5）vs非dynapenic 19%（5/27）。

生存分析（Survival analysis）：总体人群多变量Cox回归显示，调整年龄、性别和MELD后，dynapenia（由HGS定义）和膈肌移动度与24个月全因死亡率相关[aHR 1.68（95% CI 1.12–2.53），p = 0.012；aHR 0.58（95% CI 0.34–0.97），p = 0.042]。Kaplan–Meier分析显示dynapenia患者24个月生存率显著低于非dynapenia者（65% vs 79%；log-rank检验，p = 0.05）。

亚组分析（Subgroup analyses）：在56例BIA亚组中，调整年龄、性别和MELD后，dynapenia和膈肌移动度仍与24个月死亡率相关[aHR 1.91（1.01–3.60 95% CI），p = 0.045；aHR 0.31（0.12–0.80 95% CI），p = 0.015]；ASMM/h²不相关[aHR 0.91（0.38–2.22 95% CI），p = 0.843]。Kaplan–Meier确认dynapenia者24个月生存率较低（64% vs 77%；log-rank，p = 0.03）。在32例CT亚组中，仅HGS定义的dynapenia和膈肌移动度仍与24个月死亡率相关[aHR 3.41（1.36–8.53 95% CI），p = 0.009；aHR 0.35（0.14–0.89 95% CI），p = 0.026]；L3-SMI不相关[aHR 1.15（0.55–2.42 95% CI），p = 0.708]。Kaplan–Meier确认dynapenia者24个月总体生存率较低（20% vs 81%；log-rank，p < 0.0001）。探索性额外调整活动性HCC状态后，dynapenia与死亡率关联减弱但总体和两亚组仍明显；膈肌移动度在BIA和CT亚组仍相关，而总体人群不再明显。

讨论与结论：讨论指出，低肌力由HGS和US膈肌移动度测量，与肝硬化且有HCC病史患者24个月全因死亡率相关，调整年龄、性别和MELD后仍相关；在可BIA或CT评估的较小亚组中，肌肉量指数未显著相关。这些发现支持肌功能潜在预后相关性，但不应解释为肌力正式优于肌肉量，因样本小和肌肉量测量不完整。总体队列Kaplan–Meier生存差异边缘显著主要因样本量和事件数有限，需更大队列确认。根据最新EWGSOP2声明，越来越多证据表明肌力而非肌肉量是结局更可靠预测因素。dynapenia在CLD中评估少于肌肉量，但近期研究开始明确其预后意义。HGS被识别为肝移植后1年生存独立预测因子，低HGS与等待肝移植死亡风险更高相关；HGS可靠指示肝硬化1年死亡率，性能类似肌肉量用于诊断营养不良。近期研究进一步确认dynapenia是肝硬化死亡率独立预测因子。值得注意的是，肌少症性肥胖或肌力低下性肥胖均未显著与总生存相关，而肥胖单独与更好预后相关，尤其老年患者。该研究结果与Hanai et al.一致，后者显示降低HGS独立与肝硬化更高死亡率相关，而骨骼肌和脂肪组织体积不是显著预测因子。荟萃分析发现，HGS或步速测量的肌肉功能比单独肌肉量更能预测肝硬化死亡率。总之，这些发现支持肌力可能作为CLD不良结局的临床相关标志。实践上，HGS目前是常规最易应用的肌力测量，简单、低成本、标准化且有既定界值；US膈肌移动度可提供补充功能信息，尤其肝病中US已常规进行。但现有研究在人群、疾病阶段和病因不同，限制普遍性；无验证的疾病特异性cut-off和外部验证，膈肌移动度目前应视为HGS补充而非替代。局限包括样本量和数据不完整限制稳健性和代表性；队列为晚期慢性肝病，主要代偿期，有HCC史肿瘤背景；活动性更晚期癌症高代谢状态可能促成肌少症并塑造其决定因素。虽排除临床相关腹水，但仅1级腹水对BIA估计或膈肌移动度的残余影响不能完全排除；dynapenia定义使用标准化EWGSOP2阈值，但年龄对HGS潜在影响应承认，最近提出的肝硬化年龄特异性阈值需未来前瞻研究评估。并非所有患者有肌肉量测量，但亚组分析确认dynapenia主要结论；观察到CT与BIA亚组LMM患病率显著差异，可能因CT亚组较小和活动性肝癌患病率稍高。死亡原因分类为肝/HCC相关或非肝相关，但数据不允许足够细粒度和均匀区分HCC进展与肝硬化并发症；无肌脂肪变性（myosteatosis，肌肉脂肪浸润）数据。未来工作应评估肌力预后价值是否依赖或独立于肌脂肪变性。

研究结论翻译：总之，低肌力正逐渐成为有HCC病史的肝硬化患者的关键预后决定因素。在该队列中，HGS定义的肌力低下和较低的膈肌移动度与24个月死亡率相关，而在可获得这些测量的较小亚组中，肌肉量指数与死亡率无显著相关。此外，研究人员强调US测量的膈肌移动度的预测价值，其与HGS类似，可被视为肌肉力量降低的替代标志物。HGS代表一种简单且可立即应用的功能评估，而US衍生的膈肌移动度可在常规US评估期间提供补充信息。然而，当前发现并未确立肌力优于肌肉量，并需要在更大型前瞻性队列中验证。有必要在不同CLD患者人群中开展大规模前瞻性研究，最好包括肌脂肪变性、特定原因死亡率和肌力纵向变化分析，以验证这些发现。在明显临床失代偿前识别高风险患者可能促进及时干预并改善预后。