LIF通过JAK/STAT3信号通路介导DNMT1上调促进结直肠癌恶性进展及抗LIF中和抗体的治疗潜力

《International Journal of Colorectal Disease》：LIF promotes colorectal tumorigenesis via STAT3-mediated DNMT1 upregulation and subsequent tumor suppressor gene silencing

　　

摘要

背景

尽管早期筛查、化疗以及针对特定癌蛋白和下游信号通路的靶向治疗在一定程度上改善了结直肠癌（CRC）的预防和治疗，但CRC的发病率和死亡率仍在持续上升。因此，迫切需要进一步阐明驱动CRC发病的分子机制，并开发新的治疗策略。白血病抑制因子（LIF）是一种多功能细胞因子，在CRC及其他恶性肿瘤中经常过表达，近期被发现是肿瘤进展的关键调节因子。

方法

在本研究中，我们探讨了LIF在促进CRC细胞恶性表型中的作用。对LIF过表达的CRC细胞克隆进行了RNA测序，以鉴定下游分子变化。进一步研究了LIF与DNA甲基转移酶1（DNMT1）之间的关系，包括JAK/STAT3信号通路的参与情况。此外，采用皮下异种移植模型评估了抗LIF中和抗体在体内的治疗效果。

结果

我们发现LIF促进CRC细胞的恶性表型。RNA测序在LIF过表达的CRC细胞克隆中鉴定到DNMT1显著上调，提示其参与介导肿瘤微环境中的表观遗传改变，并在细胞增殖过程中维持甲基化模式。研究表明LIF增强了CRC细胞的干性样特性，该现象与DNMT1表达相关。在机制层面，LIF诱导DNMT1的核积累，并通过JAK/STAT3信号通路调节其表达。此外，LIF介导的DNMT1上调导致包括PTPRO、RERG和SCN4B在内的抑癌基因启动子高甲基化及转录沉默。在皮下异种移植模型中，全身给药抗LIF中和抗体显著抑制了肿瘤生长，并降低了体内DNMT1的表达。

结论

综上所述，这些发现将LIF/DNMT1轴确定为CRC进展的关键驱动因素，并提示靶向该通路代表了一种有前景的治疗策略。