MRI定义的宫旁静脉侵犯（mrPMVI）在局部晚期宫颈癌中对病理性宫旁静脉侵犯（pPMVI）的诊断价值及其与治疗前淋巴结转移（LNM）和生存结局的关联

《Japanese Journal of Radiology》：MRI-defined parametrial venous invasion in locally advanced cervical cancer: association with pathological venous invasion, pretreatment lymph node metastasis, and survival outcomes

　　

目的：评估磁共振成像（MRI）定义的宫旁静脉侵犯（mrPMVI）对病理性宫旁静脉侵犯（pPMVI）的检测价值，以及其与局部晚期宫颈癌治疗前淋巴结转移（LNM）和生存结局的关联。材料和方法：本回顾性研究纳入42例MRI或组织病理学显示宫旁侵犯的宫颈癌患者，对应国际妇产科联盟（FIGO）2018 IIB期或以上疾病。15例未接受术前治疗并接受手术的患者纳入病理验证分析。图像判读主要基于T₂加权成像（T₂WI）和扩散加权成像（DWI）。两名放射科医师使用五分评分系统独立评估mrPMVI。评分≥3预先定义为mrPMVI阳性。评估pPMVI的诊断效能和观察者间一致性。分别采用单变量logistic回归和Cox回归分析治疗前LNM和生存结局。结果：15例患者中10例存在pPMVI。五分mrPMVI评分检测pPMVI的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.87（95%置信区间[CI]，0.60–0.98）。预设阈值（≥3）的敏感度为30.0%，特异度为100%。五分mrPMVI评分的观察者间一致性为中等偏强（线性加权κ=0.75）。mrPMVI阳性与治疗前LNM相关（比值比[OR]=4.00，95% CI：1.05–15.26，p=0.042）。中位随访24.0个月期间，16例患者出现疾病进展，10例死亡。mrPMVI阳性与较短的无进展生存期（PFS）相关（风险比[HR]=34.25，95% CI：4.35–269.91；p<0.001）和总生存期（OS）相关（HR=10.16；95% CI：1.28–80.61，p=0.028）。结论：mrPMVI评分在识别pPMVI方面具有潜力，尽管预设阈值高度特异但不敏感。mrPMVI阳性与治疗前LNM和生存结局相关，提示其可能在局部晚期宫颈癌风险特征描述中具有补充价值。

宫颈癌仍是全球重要健康负担，2022年GLOBOCAN估计约660,000例新发和350,000例死亡。宫旁侵犯（parametrial invasion，PMI）是宫颈癌重要预后决定因素，也是2018年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期的关键组成部分；PMI存在至少对应FIGO IIB期，并影响治疗选择。IIB期宫颈癌治疗策略存在地域差异：日本对部分患者保留根治性子宫切除联合盆腔淋巴结清扫，而许多其他国家更常以 definitive 同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）为标准。MRI在宫颈癌治疗前评估中起关键作用，对肿瘤分期和PMI评估具有较高诊断准确性。既往研究显示，MRI上PMI范围与生存结局相关，但传统MRI对PMI的评估主要描述肿瘤超出宫颈间质的解剖范围。宫旁静脉系统受累是局部侵犯的一个不同方面，尚未在宫颈癌MRI中系统评估。在直肠癌中，MRI检测的壁外静脉侵犯（extramural venous invasion，EMVI）已成为与淋巴结转移、远处扩散和不良生存相关的可重复影像生物标志物，并与病理静脉侵犯强相关。宫颈与直肠在解剖上不同，但二者均被器官壁外的血管结缔组织包绕，即宫旁组织和直肠系膜。基于此解剖相似性，研究人员假设MRI可能识别宫旁静脉受累。然而，MRI检测EMVI主要用于直肠腺癌，而多数宫颈癌为鳞状细胞癌，组织学类型可能影响侵犯和转移模式，因此不能假定宫颈癌宫旁静脉侵犯与直肠癌EMVI生物学等同。研究人员提出，MRI定义的宫旁静脉侵犯（MRI-defined parametrial venous invasion，mrPMVI）可能反映宫旁肿瘤扩散的血管成分，不同于传统PMI解剖范围评估，并可能提供关于肿瘤侵袭性和转移潜能的补充信息。因此，该研究旨在评估mrPMVI检测病理性宫旁静脉侵犯（pathological parametrial venous invasion，pPMVI）的诊断效能，并确定其与淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM）和生存结局的关联。

研究人员开展了一项回顾性研究，经机构审查委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》和加强观察性流行病学研究报告（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology，STROBE）指南。数据来自机构MRI数据库。2018年5月至2023年11月因子宫肿瘤接受MRI评估者被回顾性筛选，最终42例纳入分析。纳入标准包括年龄≥20岁、宫颈癌经活检或子宫切除病理证实、MRI前无宫颈肿瘤治疗史、MRI或组织病理学发现PMI且对应FIGO 2018 IIB期或以上、无其他恶性肿瘤史。排除标准包括严重图像伪影影响判读或感兴趣区面积<20 mm²。15例未接受术前治疗并手术者纳入pPMVI病理验证。MRI采用3-T临床系统，序列包括轴位脂肪抑制T₂WI、矢状T₂WI、轴斜位T₂WI、冠状三维T₂WI、轴位DWI和轴位脂肪抑制T₁WI，判读主要基于T₂WI和DWI。两名放射科医师独立以五分评分评估mrPMVI，评分0–2为阴性，3–4为阳性，分歧由第三名资深放射科医师参与共识。pPMVI由一名病理学家盲法回顾手术标本，定义为宫旁组织内内皮衬里或平滑肌围绕的血管腔中存在肿瘤细胞。治疗前LNM在手术者中经病理诊断，未手术者根据MRI、CT和/或¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）临床判读综合确定。远处转移（distant metastasis，DM）定义为区域淋巴结引流区外病理或影像发现转移。进展主要依据治疗医师记录的系列CT评估，而非实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1回顾性重评。统计使用Fisher精确检验、线性加权κ、组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）、受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）、约登指数、单变量logistic回归和Cox比例风险回归，p≤0.05为显著。关键技术与方法可概括为：单中心回顾性队列，来源为2018年5月至2023年11月机构MRI数据库，筛查后最终42例，其中15例未术前治疗手术者用于pPMVI病理验证；3-T MRI协议，主要基于T₂WI和DWI；两名放射科医师独立五分评分，第三名资深放射科医师共识；病理学家盲法评估pPMVI；统计采用ROC、加权κ、ICC、Fisher精确检验、单变量logistic和Cox回归。

研究结果如下。Characteristics of the patients：42例患者平均年龄58.1±5.3岁，随访期间无其他恶性肿瘤发生。18例接受手术，其中15例未接受术前治疗并符合pPMVI组织病理学评估条件。治疗前MRI至开始治疗的平均间隔为13.6±2.3天。Diagnostic performance and interobserver agreement：15例接受组织病理学重评者中10例有pPMVI，5例无。五分mrPMVI评分检测pPMVI的AUC为0.87（95% CI：0.60–0.98，p<0.001）。最大化约登指数的截断值为评分≥2，敏感度80.0%，特异度80.0%；在预设mrPMVI阳性阈值评分≥3时，敏感度30.0%，特异度100%。五分mrPMVI评分观察者间一致性为中等偏强，线性加权κ=0.75。定量宫旁侵犯参数中，PMImax的ICC为0.77（95% CI：0.61–0.87），PMIr的ICC为0.73（95% CI：0.55–0.84）。Association with pretreatment LNM：15例病理评估者中，pPMVI与LNM显著相关（p=0.007）。在整个队列中，单变量logistic回归显示mrPMVI阳性是唯一与治疗前LNM显著相关的评估变量（OR=4.00，95% CI：1.05–15.26，p=0.042）；年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、肿瘤大小、PMImax、PMIr和组织学类型与治疗前LNM无显著关联。Progression and survival outcomes：中位随访24.0个月（范围1.2–63.6个月），16例出现疾病进展，10例死亡，其中2例手术、8例非手术治疗。8例失访并在末次确认临床随访日期删失。随访最短者为FIGO IVA期、mrPMVI阳性，诊断后1.2个月死于宫颈癌。10例FIGO IV期患者中6例mrPMVI阳性、4例阴性。单变量Cox回归显示，肿瘤大小、PMImax、PMIr、mrPMVI阳性、组织学亚型和FIGO分期与PFS显著相关；其中mrPMVI阳性与较短PFS相关（HR=34.25，95% CI：4.35–269.91，p<0.001）。仅肿瘤大小和mrPMVI阳性与OS显著相关，mrPMVI阳性也与较短OS相关（HR=10.16，95% CI：1.28–80.61，p=0.028）；LNM、DM和FIGO分期与OS无显著关联。Kaplan–Meier曲线显示按mrPMVI状态分层的PFS和OS概率。

讨论部分总结：研究人员指出，本研究主要发现包括：五分mrPMVI评分可区分有和无pPMVI的手术治疗亚组，预设阳性阈值高度特异但敏感度有限；mrPMVI阳性与治疗前LNM相关；mrPMVI阳性在单变量分析与PFS和OS相关，但因结局事件少和治疗策略异质，生存发现应谨慎解释；五分mrPMVI评分具有中等偏强观察者间一致性。研究优势在于对mrPMVI进行了病理验证。病理静脉侵犯只能在手术切除后评估，而mrPMVI可在术前常规MRI评估。预设阈值≥3时特异度100%但敏感度30%，提示该阈值阳性可能相对特异地反映MRI可见的宏观静脉受累，但阴性不能排除病理静脉侵犯；假阴性可能归因于显微镜下静脉侵犯或小口径宫旁静脉受累低于MRI空间分辨率，部分容积效应也可能掩盖血管内肿瘤信号，部分评估使用三维T₂WI重建轴位图像，其较低信噪比可能降低细微血管异常可见性。该小病理队列在预设阈值下未见假阳性，但非肿瘤性血管异常，如炎症或盆腔静脉淤血相关宫旁血管扩张，可能模仿静脉侵犯。传统PMI与mrPMVI代表不同但互补的宫旁肿瘤扩散方面：PMI描述原发肿瘤直接超出宫颈间质进入宫旁结缔组织，并被纳入FIGO分期；mrPMVI则基于血管形态和血管内肿瘤信号专门评估宫旁静脉肿瘤受累，因此不应视为传统PMI评估的替代或FIGO分期的额外决定因素，而是与宫旁肿瘤扩展相关的血管表型。即使存在PMI，静脉受累有无也可能反映肿瘤生物学和转移潜能差异。mrPMVI概念框架改编自直肠癌MRI检测EMVI，但需认识生物学差异：MRI检测EMVI主要研究直肠腺癌，而本队列83%宫颈癌为鳞状细胞癌；腺癌和鳞状细胞癌侵犯和转移播散模式可能不同，因此宫颈癌宫旁静脉侵犯不应被视为与直肠癌EMVI生物学等同。mrPMVI与治疗前LNM显著相关，但研究人员不将这一关联解释为静脉侵犯直接导致淋巴结转移，因为静脉侵犯通常被视为血行播散途径；相反，mrPMVI可能代表具有穿透血管结构能力的侵袭性表型的宏观表现。宫颈癌中病理性淋巴血管间隙侵犯（lymphovascular space invasion，LVSI）与LNM和不良肿瘤结局相关，静脉和淋巴侵犯可能作为侵袭性肿瘤行为表现共存，而非互斥播散途径。由于显微镜下LVSI无法在常规MRI可靠识别，可见宫旁静脉侵犯可能作为更广泛血管侵袭表型的影像标志物，但该解释仍是假设性的，因为本研究未系统评估LVSI，mrPMVI目前不应视为病理性LVSI的影像替代。关于生存结局，肿瘤大小、PMImax、PMIr、mrPMVI、组织学亚型和FIGO分期与PFS相关，而仅肿瘤大小和mrPMVI与OS相关；这些发现不应解释为mrPMVI比LNM、DM或FIGO分期等既定预后因素更强。LNM、DM和FIGO分期与OS无显著关联，至少部分反映队列小、死亡事件有限、随访较短和治疗策略异质；随访最短患者为FIGO IVA期、mrPMVI阳性并于诊断后1.2个月死亡，该早期事件可能对mrPMVI阳性组生存估计产生不成比例影响。mrPMVI阳性与晚期FIGO分期不完全重叠，10例IV期患者中仅6例mrPMVI阳性，因此mrPMVI与OS的关联应视为探索性，而非预后优越性或独立于既定预后因素的证据。临床价值在于mrPMVI可能利用常规MRI进行风险特征描述，若在更大队列验证，可能帮助识别具有更侵袭性血管表型的PMI亚组，从而可能受益于更密切监测或未来治疗分层研究；但本研究未确立应基于mrPMVI状态修改治疗，其在既定临床和影像预后因素之外的增量价值尚待确定。五分mrPMVI评分的观察者间一致性支持将其纳入常规MRI判读的可行性，但可重复性本身不等于临床效用。未来研究应确定mrPMVI是否在FIGO分期、LNM、DM、肿瘤大小和PMI定量范围等既定因素之外提供增量预后价值；需要在更大多中心队列中外部验证，包括独立病理验证，并确定临床相关mrPMVI的最佳阈值。纵向评估也可能有意义。局限性包括：回顾性单中心研究样本量较小；病理验证仅15例，因仅限未术前治疗手术者，可能引入选择偏倚并导致诊断效能估计不精确；治疗前LNM和DM未在所有患者中病理确认，而是依据病理或临床影像，可能造成分类偏倚；队列包括手术和非手术患者并接受异质治疗，PFS事件定义因治疗不同而异，手术者为术后复发，非手术者为疾病进展，但任何原因死亡均视为事件，这种异质性可能使合并PFS结果解释复杂；8例失访，随访时间和结局事件有限可能影响生存估计，且无法在不显著过拟合风险下进行多变量生存分析，因此观察到的关联不能确立mrPMVI独立于既定因素提供预后信息；单变量分析检查多个变量且未校正多重比较，不能排除I型错误，生存关联应视为探索性；预设mrPMVI阳性阈值敏感度有限，阴性mrPMVI不能排除病理静脉侵犯，若用于风险特征描述可能低估血管侵袭表型，因此mrPMVI应解释为补充影像发现而非排除静脉侵犯的独立标准。

研究结论翻译：总之，五分mrPMVI评分显示与pPMVI相关，且mrPMVI阳性与局部晚期宫颈癌患者的治疗前LNM和生存结局相关。mrPMVI可能描述宫旁肿瘤扩散的血管成分，该成分不同于传统PMI的解剖范围，并可能为风险特征描述提供补充信息。