《Journal of the American Heart Association》：Comparison of Unfractionated Heparin and Low‐Molecular‐Weight Heparin in Acute Cerebral Venous Thrombosis: A Subanalysis of the CLOT‐VENUS Registry
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背景：急性脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis，CVT）的最佳抗凝方案仍不确定。研究人员比较了普通肝素（unfractionated heparin，UFH）与依诺肝素（enoxaparin）的疗效，并确定了功能恢复及UFH反应性的
背景：急性脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis，CVT）的最佳抗凝方案仍不确定。研究人员比较了普通肝素（unfractionated heparin，UFH）与依诺肝素（enoxaparin）的疗效，并确定了功能恢复及UFH反应性的预测因素。
方法：这项回顾性双中心研究来自多中心国际CLOT-VENUS（Collaboration on Cerebral Venous Thrombosis）注册研究，纳入了2004年至2024年间接受UFH或依诺肝素治疗的成年急性脑静脉血栓患者。收集了基线临床、实验室及影像学数据。UFH反应性通过基于部分凝血活酶时间（partial thromboplastin time，PTT）的复合反应指数（Unfractionated Heparin Composite Response Index，UFH‐CRI）进行测量。主要结局为6个月时的功能状态（改良Rankin量表［modified Rankin Scale，mRS］），次要结局包括出院时mRS及死亡。
结果：在359例患者（中位年龄40［四分位距，28–54］岁；68.5%为女性）中，220例（61.3%）接受UFH，139例（38.7%）接受依诺肝素。仅64%的PTT值落在治疗范围内。UFH与出院时更差的结局相关（mRS评分3–6：校正优势比2.89；mRS评分2–6：校正优势比1.90；有序mRS评分：校正优势比1.56），且在6个月时仍相关（mRS评分3–6：校正优势比2.63）。恢复不佳与UFH复合反应指数及频繁的输注调整独立相关。值得注意的是，在仅限于UFH治疗且治疗性PTT值比例≥50%、≥67%和≥79%的患者的敏感性分析中，结局差异消失。年龄与UFH反应性独立相关，而女性、体重指数和NLR与UFH输注速率调整次数相关。
结论：与依诺肝素相比，UFH治疗与更差的临床结局相关，这主要归因于抗凝效果欠佳且不稳定。然而，当UFH达到持续的治疗水平时，结局具有可比性。早期预测因素可能有助于指导个体化抗凝策略。
非标准缩写和缩略词
CLOT-VENUS：Collaboration on Cerebral Venous Thrombosis
CVT：cerebral venous thrombosis
ICH：intracranial hemorrhage
IPTW：inverse probability of treatment weighting
mRS：modified Rankin Scale
NLR：neutrophil‐to‐lymphocyte ratio
UFH：unfractionated heparin
UFH‐CRI：Unfractionated Heparin Composite Response Index
临床观点
新发现是什么？
• 在急性脑静脉血栓患者中，与依诺肝素相比，使用普通肝素与更差的临床结局相关。
• 在达到持续治疗性普通肝素水平的患者中未观察到这种关联。
临床意义是什么？
• 在急性脑静脉血栓中，依诺肝素可能优于普通肝素；当使用普通肝素时，仔细监测部分凝血活酶时间水平对获得最佳结局至关重要。
**解读：普通肝素与依诺肝素在急性脑静脉血栓治疗中的比较——基于CLOT-VENUS注册研究的亚分析**
**一、研究背景与问题**
脑静脉血栓（cerebral venous thrombosis，CVT）是一种相对少见但可致残的脑血管疾病，抗凝治疗是其急性期治疗的基石。目前临床上主要使用静脉输注普通肝素（unfractionated heparin，UFH）或皮下注射低分子肝素。低分子肝素因给药方便、药代动力学更可预测、肝素诱导的血小板减少风险较低以及预后改善趋势而被普遍青睐，但UFH仍广泛用于危重患者和可能需要紧急手术逆转抗凝的急性住院环境。然而，在急性心肌梗死和静脉血栓栓塞症中已广泛研究的UFH治疗一致性变异问题，在CVT患者中却鲜有表征。治疗水平过高的UFH可能增加出血转化风险，而治疗水平不足则可能导致抗凝不充分，使血栓负荷进展并加剧脑损伤。因此，理解CVT患者对UFH治疗反应的异质性至关重要。本研究基于大型真实世界队列，旨在实现两个主要目标：一是比较UFH与依诺肝素在急性CVT患者中的功能结局差异；二是评估UFH治疗患者的PTT值及神经功能恢复情况，并探究UFH反应性的临床和实验室预测因素。
**二、研究设计与方法**
这是一项回顾性双中心研究，数据来自国际多中心CLOT-VENUS（Collaboration on Cerebral Venous Thrombosis）注册研究，纳入美国爱荷华大学医院和墨西哥国立神经病学与神经外科学研究所两家综合性卒中中心2004年至2024年间连续收治的急性CVT成年患者。纳入标准为年龄≥18岁、因急性非外伤性CVT住院治疗；排除门诊首诊或既往住院后再次入院的患者。研究最终纳入359例接受UFH或依诺肝素抗凝治疗的患者。主要结局为6个月功能状态（改良Rankin量表［mRS］评分3–6 vs. 0–2），次要结局包括出院时mRS、6个月有序mRS及死亡。研究人员收集了人口学特征、既往病史、入院神经系统评估、实验室数据、影像学资料及治疗相关变量。影像学评估由对临床结局不知情的独立评审者完成，并计算了观察者间一致性。UFH按体重给药方案（首剂60 U/kg，最大4000 U，随后以12 U·kg?1·h?1持续输注），PTT约每6小时监测一次，并根据方案调整剂量。所有PTT值分为低治疗（<40）、治疗（40–87）和高治疗（≥88）范围。为量化总体肝素反应，研究人员构建了普通肝素复合反应指数（UFH‐CRI），公式为UFH‐CRI=(治疗性比例+(1?低治疗性比例))/2，数值越高表示反应越好。统计分析采用多变量回归、逆概率加权（IPTW）和敏感性分析等方法，并调整了多项临床相关协变量。
**三、主要研究结果**
**患者特征与PTT控制情况**：359例患者中，220例（61.3%）接受UFH，139例（38.7%）接受依诺肝素。UFH组患者年龄更大、更多为白人，脑水肿比例更高，肌酐、NLR和BMI水平也更高；依诺肝素组则更多表现为意识改变、癫痫发作和颅神经缺损。在UFH治疗患者中，仅72.7%的患者超过50%的PTT值处于治疗范围，52.6%超过67%，仅27.3%超过79%的阈值。全部患者的PTT值中，仅64%落在治疗范围内。UFH组中位输注调整次数为4次（四分位距，2–8），中位UFH‐CRI为0.70。
**主要结局**：多变量logistic回归显示，UFH治疗患者6个月时mRS评分3–6（即功能预后不良）的发生率（15.9% vs. 8.6%）显著高于依诺肝素组（校正优势比[aOR] 2.63，95% CI 1.07–7.11）。IPTW敏感性分析方向一致（aOR 2.02，95% CI 0.94–4.33）。
**次要结局**：UFH治疗与出院时更差的功能结局相关，包括mRS评分3–6（aOR 2.89，95% CI 1.47–5.93）、mRS评分2–6（aOR 1.90，95% CI 1.11–3.30）以及更差的有序mRS变化（aOR 1.56，95% CI 1.01–2.40）。IPTW分析进一步发现UFH与出院时mRS评分3–6（aOR 2.69）、出院死亡（aOR 2.31）和6个月死亡（aOR 2.82）相关。住院期间出血扩张和血小板减少的发生率两组间无显著差异。
**UFH治疗患者中不良功能结局的预测因素**：在UFH治疗患者中，较高的UFH‐CRI（即较好的肝素反应）与6个月时mRS评分3–6的几率显著降低相关（aOR 0.02，95% CI 0.00–0.23），而更多的输注速率调整次数与出院和6个月时不良结局增加相关。年龄较大和存在并发症（脑水肿、静脉梗死、颅内出血）也独立预测不良功能恢复。
**按PTT水平分层的UFH效应**：当仅纳入PTT值至少50%或67%处于治疗范围的UFH患者时，UFH在出院mRS评分3–6方面仍比依诺肝素差（aOR分别为2.80和3.19），但在其余结局上差异消失。当限制在≥79%的PTT值处于治疗范围的患者（n=57）时，UFH与依诺肝素在出院或6个月功能结局上均无显著差异。
**与UFH反应相关的临床因素**：多变量分析中，年龄每增加1年，UFH‐CRI升高的几率增加1%（估计值1.01，95% CI 1.00–1.02）。女性与输注调整次数较男性少30%相关（95% CI 0.52–0.93）；BMI每增加1 kg/m2，输注调整次数增加2%（95% CI 1.00–1.04）；NLR每增加1个单位，输注调整次数增加2%（95% CI 1.00–1.03）。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，UFH在急性CVT中疗效较依诺肝素差，可能至少部分归因于难以实现和维持治疗性抗凝，但不能排除未测量的混杂因素（包括适应证混杂）。然而，当UFH能够持续达到治疗性PTT水平（≥67%至≥79%）时，其临床结局与依诺肝素相当。这表明UFH的有效性取决于能否实现并维持稳定的治疗性抗凝，而非药物本身的固有劣势。研究还识别出年龄、性别、BMI和NLR作为UFH反应性或输注调整频率的预测因素，这些因素可能有助于早期识别抗凝不足风险的患者。讨论强调，需要健全的抗凝监测方案，包括基于体重的剂量、标准化首剂给药、早期输注滴定和频繁PTT监测；虽然依诺肝素具有更可预测的药理学特征，但在需要可逆性或监测灵活性的场景中，UFH仍是可行替代方案。研究局限性包括回顾性设计、未测量抗Ⅹa因子水平、随访影像数据不完整以及不同中心治疗实践差异等。
研究结论为：在这项国际双中心急性CVT患者队列中，与依诺肝素相比，UFH治疗与更差的临床结局相关，这可能反映了实现治疗性抗凝的变异性，但仍存在残余混杂。在UFH反应质量高（定义为持续治疗性PTT水平）的患者中，结局与依诺肝素相当，提示UFH在严密监测下可有效。年龄是UFH反应的临床预测因素，性别、BMI和NLR是输注调整频率的预测因素，可能有助于早期识别抗凝不足风险患者。这些结果强调了早期识别UFH反应不良风险患者的重要性，倡导在CVT中采用优先考虑早期反应监测和个体化管理的抗凝策略。
