糖蛋白乙酰化（GlycA）联合脂蛋白(a)[Lp(a)]与高敏C反应蛋白（hs‐CRP）对MESA队列心血管疾病发病风险的关联

《Journal of the American Heart Association》：Combined Associations of Glycoprotein Acetylation With Lipoprotein (a) and hs‐CRP (High‐Sensitivity C‐Reactive Protein) on Risk of Cardiovascular Disease in MESA

　　

背景：较高血浆糖蛋白乙酰化（glycoprotein acetylation, GlycA）浓度与发生心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险增加相关。研究人员探讨了GlycA与脂蛋白(a)（lipoprotein(a), Lp(a)）及高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs‐CRP）联合与发生CVD的关系。

方法：研究人员随访6676名MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）参与者，年龄45至84岁，基线无CVD。Lp(a)、GlycA和hs‐CRP采用标准切点进行分类型评估（Lp(a)：50 mg/dL；GlycA：400 μmol/L；hs‐CRP：2 mg/L）。研究人员采用多变量校正Cox风险模型评估这3种生物标志物与发生CVD、冠心病（coronary heart disease, CHD）和卒中的单独及联合关联。

结果：与低GlycA和低Lp(a)水平者相比，具有任一或两种生物标志物高水平的参与者发生CVD和CHD风险增加。风险最高者为同时具有高GlycA和高Lp(a)水平者（CVD风险比[hazard ratio, HR]=1.55 [95%置信区间（confidence interval, CI）：1.15–2.10]，CHD HR=1.92 [95% CI，1.33–2.77]）。在同时具有高GlycA和高hs‐CRP水平的个体中未观察到类似模式。与低GlycA、Lp(a)和hs‐CRP水平的参与者相比，这3种生物标志物均高者CVD风险高1.98倍（95% CI，1.39–2.82），CHD风险高2.23倍（95% CI，1.45–3.44），卒中风险高2.51倍（95% CI，1.24–5.08）。

结论：在Lp(a)和hs‐CRP之外常规评估GlycA可能有助于识别CVD风险特别升高且可能从更积极预防治疗中获益的个体。

研究背景与问题

炎症在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）发生和进展中起重要作用，循环炎症生物标志物可能提供传统危险因素之外的风险信息。hs‐CRP是研究最广并已纳入当代ASCVD风险评估的炎症生物标志物，但炎症是复杂生物学过程，单一标志物未必能完全表征。GlycA是核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）光谱衍生的复合生物标志物，反映多种急性期蛋白的循环浓度和糖基化状态，包括α₁-酸性糖蛋白、触珠蛋白、α₁-抗胰蛋白酶、α₁-抗糜蛋白酶和转铁蛋白。GlycA和hs‐CRP均反映系统性炎症，但GlycA可能捕捉不同方面，并具有复合性质、较低分析不精密度和较低个体内变异等分析优势。较高GlycA与较差心血管健康、更大亚临床冠状动脉粥样硬化负担以及发生CHD、外周动脉疾病、心力衰竭和全因死亡相关。Lp(a)是低密度脂蛋白样脂蛋白，独立与CHD和卒中风险增加相关；除致动脉粥样硬化外，还可能促进血栓形成和炎症通路。既往研究提示，Lp(a)相关心血管风险可能随伴随炎症环境而变化，hs‐CRP升高者风险更大。GlycA是否也可识别修饰或补充Lp(a)风险的炎症状态，以及与hs‐CRP相比如何，尚不清楚。因此研究人员开展本研究，评估GlycA与Lp(a)、hs‐CRP单独及联合与发生CVD、CHD和卒中的关联。

研究设计与主要结论及意义

研究人员在无基线临床CVD的多民族人群中评估GlycA、Lp(a）和hs‐CRP的单独及联合关联。结论为：高GlycA与高Lp(a)联合与CVD和CHD风险显著增加相关，且风险高于任一生物标志物单独升高；高GlycA加入高hs‐CRP未见CVD结局的有意义增加；三种生物标志物均升高者风险最高。该研究提示，在一级预防中，常规评估GlycA联合Lp(a)和hs‐CRP可能有助于识别CVD风险特别升高、可能从更积极预防治疗中获益的个体。

关键技术方法（≤250字）

研究样本来自MESA（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis）多中心队列，该队列纳入6814名45至84岁、基线无临床明显ASCVD的成人，2000年7月至2002年8月入组，自认White、Black、Hispanic或Chinese American。排除缺失一种或多种生物标志物或缺失结局者后，最终分析纳入6637名参与者。研究人员用NMR测定GlycA，用乳胶增强免疫比浊法测定Lp(a)质量浓度，用免疫散射比浊法测定hs‐CRP，并用超敏ELISA测定白细胞介素-6。随访至2019年，对潜在心血管事件进行医疗记录裁定，定义发生CHD、缺血性卒中和CVD。统计分析以标准切点将Lp(a)、GlycA和hs‐CRP分类，采用Cox比例风险模型评估单独、二元联合及升高标志物数量与结局的关联，并校正多变量。

研究结果

研究人群与随访

研究纳入6637名参与者，平均年龄62.5岁，53%为女性，38% White、27% Black、22% Hispanic、13% Chinese。随访期间发生1170例CVD（17.5%）、747例CHD（11.2%）和311例卒中（4.6%）。基线特征显示，同时具有高GlycA和高Lp(a)水平者年龄更大，更可能为女性和Black，家庭收入较低，体力活动较少，更常患高血压和糖尿病，更常报告当前吸烟，具有较高BMI和WC、较高总胆固醇、较低eGFR，并更多使用他汀和阿司匹林。

单个生物标志物与CVD、CHD和卒中

单独分析中，高GlycA和高Lp(a)与发生CVD风险增加不相关；高hs‐CRP与CVD风险增加23%（95% CI，3%–49%）。高GlycA与CHD风险增加相关（HR=1.42 [95% CI，1.14–1.78]），高Lp(a)也与CHD风险增加相关（HR=1.34 [95% CI，1.04–1.73]）；高hs‐CRP与卒中风险增加相关（HR=1.51 [95% CI，1.04–2.20]）。

GlycA与Lp(a)的联合关联

与低GlycA和低Lp(a)者相比，具有任一或两者高水平的参与者发生CVD和CHD风险增加。高GlycA且高Lp(a)者风险最高：CVD HR=1.55（95% CI，1.15–2.10），CHD HR=1.92（95% CI，1.33–2.77）。高GlycA且高Lp(a)未观察到卒中风险增加。

GlycA与hs‐CRP的联合关联

与低GlycA和低hs‐CRP者相比，两者均高者发生CVD风险增加（HR=1.29 [95% CI，1.02–1.63]），CHD风险增加（HR=1.46 [95% CI，1.10–1.94]）。仅高hs‐CRP者CVD风险相似，而仅高GlycA者CHD风险更高。高GlycA且高hs‐CRP未观察到卒中风险增加。该模式与GlycA-Lp(a)联合不同。

三种生物标志物联合与CVD、CHD和卒中

与GlycA、Lp(a)和hs‐CRP均低者相比，随着基线升高生物标志物数量增加，发生CVD、CHD和卒中风险逐步增加。三者均高者CVD风险高1.98倍（95% CI，1.39–2.82），CHD风险高2.23倍（95% CI，1.45–3.44），卒中风险高2.51倍（95% CI，1.24–5.08）。在糖尿病分层分析中，CVD风险显著更高（交互P=0.02）。

讨论与结论

讨论指出，在无基线临床CVD的多民族人群中，高GlycA与Lp(a)组合与CVD风险增加53%相关，尽管任一生物标志物单独均与发生CVD不相关。高GlycA单独与CHD风险增加42%相关，高Lp(a)增加31%，两者组合使CHD风险增加至88%。将高GlycA加入高hs‐CRP并未导致CVD结局有意义的增加。三种生物标志物均升高者三种结局风险增加2至2.5倍。机制上，GlycA是反映多种糖基化急性期蛋白的系统性炎症复合标志物，涉及内皮功能障碍、斑块形成、免疫反应改变和氧化应激；hs‐CRP也反映系统性炎症，GlycA与hs‐CRP中等相关。Lp(a)具有促炎、促动脉粥样硬化和促血栓特性，结构类似低密度脂蛋白，携带胆固醇并促进泡沫细胞形成，优先沉积于内皮下，促进氧化磷脂积累，加剧血管炎症，并通过apolipoprotein(a)抑制纤溶、增加血栓风险。GlycA与Lp(a)可能通过不同通路促进动脉粥样硬化，因此可能互补。局限包括：观察性队列分析，需未来实验和随机研究确认因果；无法校正抗炎药物使用；仅基线生物标志物水平；二分类可能未完全捕捉剂量-反应关系；未进行相加交互指标分析；非CVD死亡未作为竞争事件；MESA招募距今近25年，当代普适性可能受限。研究结论翻译为：在一级预防背景下，高GlycA和Lp(a)组合相比任一生物标志物单独升高显著增加CVD结局风险。在hs‐CRP也升高者中风险更高。需在更大人群中进一步研究确认，并评估预测效用，之后才能确定在Lp(a)和hs‐CRP之外常规评估GlycA是否可识别CVD风险特别升高、可能从更积极预防治疗中获益的个体。