《Journal of the American Heart Association》：Early Introduction and Prolonged Full‐Dose Anakinra Reduce Recurrence Risk After Discontinuation in Recurrent Pericarditis: An International Multicenter Cohort
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背景： 阿那白滞素（Anakinra）对复发性心包炎（recurrent pericarditis，RP）有效，但最佳治疗持续时间及安全停药策略仍不明确。识别停药后持续缓解的预测因素对临床管理具有重要意义。
方法： 研究人员对来自16个国际转诊中心的185例连
背景： 阿那白滞素（Anakinra）对复发性心包炎（recurrent pericarditis，RP）有效，但最佳治疗持续时间及安全停药策略仍不明确。识别停药后持续缓解的预测因素对临床管理具有重要意义。
方法： 研究人员对来自16个国际转诊中心的185例连续成年患者进行回顾性分析，这些患者均为糖皮质激素依赖且秋水仙碱抵抗的难治性复发性心包炎，并在临床缓解后永久停药。主要终点为停药后心包炎复发。采用单因素和多因素Cox比例风险回归及Kaplan-Meier分析，以识别停药后复发的 demographic、临床及治疗预测因素。
结果： 在185例停用阿那白滞素的患者中（58.4%为女性，平均年龄50.4±17.8岁，77%为特发性病因），治疗在首次发作后中位10个月（四分位距[IQR]，4.0–19.5）启动，并以100 mg/d持续中位6个月（IQR，4–12）。停药后中位随访7.2个月（IQR，1.5–23.3）期间，68例患者（36.8%）出现复发，复发中位时间为2.1个月（IQR，0.7–8.5）。在首次心包炎发作后12个月内启动治疗以及维持足剂量治疗（100 mg/d）≥6个月，均与较低的复发风险独立相关（风险比[HR]，0.33 [95% CI，0.18–0.66]；P=0.001；HR，0.48 [95% CI，0.23–0.86]；P=0.017）。
结论： 早期启动阿那白滞素治疗并维持足剂量治疗至少6个月，与停药后复发风险显著降低相关，可为复发性心包炎的治疗持续时间和停药策略提供参考。
论文解读
一、研究背景与意义
复发性心包炎（recurrent pericarditis，RP）是一种严重影响患者生活质量的疾病，在急性心包炎初次发作后，高达30%的患者可能发展为复发性病程，部分患者甚至出现多次复发和长期迁延。标准治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、秋水仙碱和糖皮质激素，对多数患者有效，但仍有相当比例的患者无法通过这些常规药物预防复发，进而发展为糖皮质激素依赖或秋水仙碱抵抗的难治性类型。这类患者生活质量明显受损，医疗资源消耗显著增加，频繁出现急诊就诊和住院。
近年来，对复发性心包炎发病机制的认识已从单纯的"特发性"疾病转向免疫介导或自身炎症性疾病。越来越多的证据表明，固有免疫系统尤其是白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）通路在维持复发性炎症过程中发挥核心作用。这一认识推动了靶向生物制剂的应用。阿那白滞素（anakinra）作为重组IL-1受体拮抗剂，在随机双盲AIRTRIP试验中显示出显著疗效：继续使用阿那白滞素的患者复发率从安慰剂组的90%降至18%，且症状常在数日内迅速缓解。随后IRAP国际注册研究的真实世界数据也证实了这些结果，显示复发减少6倍，急诊就诊、住院和糖皮质激素使用（从80%降至27%）均显著减少。其他IL-1抑制剂如rilonacept也在随机试验中证实了疗效。
尽管取得了这些进展，长期管理中最具挑战性的问题之一仍是确定最佳治疗持续时间以及阿那白滞素减量或停药策略。观察性数据提示，持续足剂量治疗（即100 mg/d）至少3至6个月，随后逐渐减量，可降低复发风险。相反，突然停药或过快减量与高达50%至75%的复发风险相关。RHAPSODY试验的长期随访显示，75%的患者在停用rilonacept后出现复发，凸显了该疾病在某些表型中的慢性本质。因此，识别停药后持续缓解的预测因素，对于优化IL-1抑制剂的管理策略具有重要意义。本研究正是基于这一临床需求，通过国际多中心队列研究，旨在描述真实世界中阿那白滞素的减量和停药策略，识别停药后持续缓解的预测因素，并为基于证据的IL-1抑制剂管理算法提供参考。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为回顾性观察性队列研究，纳入2014年1月至2022年12月期间来自5个国家（意大利、希腊、斯洛文尼亚、加拿大和美国）16个心包疾病转诊中心的185例连续成年患者。纳入标准为糖皮质激素依赖且秋水仙碱抵抗的难治性复发性心包炎患者，均接受过阿那白滞素治疗并随后永久停药。排除标准为继发于放射线、恶性肿瘤或感染性病因的心包炎。数据通过回顾性审查病历获取，涵盖首次心包炎发作时、首次发作至阿那白滞素引入期间、阿那白滞素治疗开始时、停药时以及停药后末次随访时的临床、影像和实验室数据。主要终点为停药后疾病复发。统计方法包括单因素和多因素Cox比例风险回归分析、Kaplan-Meier生存分析、Schoenfeld残差检验验证比例风险假设，以及排除随访不足12个月患者的敏感性分析。多因素模型预先纳入年龄、性别、合并泼尼松治疗、停药策略、阿那白滞素引入时机和足剂量治疗持续时间等临床相关变量，并针对欧洲与非欧洲中心进行校正。
三、研究结果
人口学与临床特征： 185例患者中，停药时平均年龄50.4±17.8岁，58.4%为女性。开始阿那白滞素治疗时中位复发次数为3次（IQR，2–5），从首次心包炎发作至阿那白滞素启动的中位病程为10个月（IQR，4.0–19.5）。大多数患者为特发性病因（143例，77.3%），心包积液存在于多数患者（140例，75.7%）。停药后中位随访7.2个月（IQR，1.5–23.3），68例患者（36.8%）出现复发，复发中位时间为2.1个月（IQR，0.7–8.5）。
复发组与非复发组比较： 复发组患者更年轻（46.2±17.2岁对52.9±17.8岁，P=0.013），女性比例更高（69.1%对52.1%，P=0.024）。复发组从首次发作至阿那白滞素启动的时间显著更长（14个月[IQR，7.5–27.5]对10个月[IQR，4.0–19.5]，P=0.002），中位复发次数更多（4.0[IQR，3.0–5.5]对3.0[IQR，2.0–4.0]，P=0.002）。复发组在阿那白滞素引入前的糖皮质激素起始日剂量显著更高（30.0 mg[IQR，25.0–50.0]对25.0 mg[IQR，12.5–37.5]，P=0.002）。首次发作时白细胞计数在复发组更高（12 400/mm3[IQR，9500–15 000]对10 200/mm3[IQR，7500–14 100]，P=0.049）。停药时合并秋水仙碱预防对复发无显著影响。
与成功停药相关的变量： 单因素Cox回归分析显示，年轻、女性、阿那白滞素启动前病程更长、基线白细胞计数更高、糖皮质激素起始剂量更高以及足剂量治疗持续时间较短均与停药后复发风险升高相关。停药策略（突然停药对比逐渐减量）、减量方案和减量持续时间与复发时间无显著关联。多因素Cox回归模型（校正年龄、性别、病程、基线白细胞计数、糖皮质激素起始剂量和中心）中，仅两个因素为停药后复发的独立预测因素：从首次心包炎至阿那白滞素启动≤12个月（对比>12个月）与复发风险显著降低相关（HR，0.33 [95% CI，0.18–0.66]；P=0.001）；足剂量治疗≥6个月（对比<6个月）与复发风险显著降低相关（HR，0.48 [95% CI，0.23–0.86]；P=0.017）。Kaplan-Meier曲线证实，在首次心包炎发作后12个月内启动阿那白滞素的患者停药后无复发生存率显著更高（log-rank检验P<0.001）。进一步细分显示，6个月内启动（HR，0.39 [95% CI，0.18–0.86]；P=0.019）和6至12个月启动（HR，0.31 [95% CI，0.14–0.71]；P=0.006）均与显著较低的复发率相关。排除未复发且随访不足12个月患者的敏感性分析与主要分析结果一致。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究是迄今评估复发性心包炎停用阿那白滞素后复发预测因素的最大规模真实世界研究。研究发现的两个独立保护因素——早期启动（12个月内）和足剂量维持至少6个月——具有重要的临床意义。早期IL-1抑制的价值与自身炎症性疾病中"机会窗口"假说一致：及时阻断IL-1通路可能防止形成自我延续的炎症循环。来自Still病和儿童多系统炎症综合征的研究为这一生物学机制提供了间接支持。足剂量维持至少6个月的必要性则可能与充分抑制亚临床炎症、防止NLRP3炎症小体反复激活以及巩固疾病缓解相关。
值得注意的是，减量策略（逐渐减量对比突然停药）在本研究中未显示对复发风险的显著影响，这与既往部分研究结果不同。研究人员认为，早期启动这一主要决定因素可能掩盖了停药方式本身的作用。停药时合并秋水仙碱未显示降低复发风险，可能与本研究使用的较低剂量、不同中心的处方模式差异，以及该难治人群以IL-1介导机制为主有关。年轻、女性、高白细胞计数和高糖皮质激素暴露在单因素分析中与复发相关，但在多因素模型中未保持独立显著性，提示这些因素更多是疾病严重程度的标志而非独立预测因素。
研究结论为：早期启动阿那白滞素治疗并维持足剂量至少6个月，与完全停药后复发风险显著降低相关。这些发现支持在规划阿那白滞素减量和停药时考虑及时的IL-1通路抑制和充分的足剂量治疗持续时间，同时需要前瞻性研究进一步验证。鉴于IL-1抑制在降低住院率方面的确切疗效以及停药后较高的复发风险，更早且更持续的IL-1阻断可能对长期疾病负担、医疗资源使用和未来的成本效益评估产生重要影响。
