心房颤动合并症状性大动脉粥样硬化性缺血性卒中二级预防的抗栓治疗模式与结局：一项美国多中心真实世界队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Antithrombotic Therapy for Secondary Stroke Prevention in Patients With Symptomatic Large‐Artery Atherosclerosis and Atrial Fibrillation: A Multicenter Experience

　　

背景：对于合并心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者中由症状性大动脉粥样硬化（symptomatic large-artery atherosclerosis，sLAA）所致缺血性卒中，最佳抗栓治疗仍不确定。研究人员描述各抗栓方案的真实世界处方模式和结局。方法：研究人员回顾性分析了美国4个综合性卒中中心连续收治的合并AF并伴有sLAA（颅内或颅外或两者均有）相关缺血性卒中的患者。按出院方案分组：单用抗凝药、单用抗血小板药（single antiplatelet，sAP）、单用抗凝药+sAP、双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）或三联治疗（单用抗凝药+DAPT）。结局为90 d和1年时复发性缺血性卒中、症状性出血和死亡。结果：191例患者（中位年龄75岁[四分位距（interquartile range，IQR），68–83]；40%女性；36%既往卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA））中，单用抗凝药+sAP是最常见出院方案（33%），其次为单用抗凝药（25%），三联治疗不常见（4%）。超过半数患者在1年内更换方案，多因计划疗程结束（71%）或发生结局事件（12%）。随访期间（中位68 d [IQR，28–120]），21例（11%）发生复发性缺血性卒中，26例（14%）发生症状性出血，二者均超过半数发生于90 d内；25%的死亡发生于90 d内。90 d卒中/死亡率在单用抗凝药组为24%，而单用抗凝药+sAP组为8%；症状性出血率分别为0%和12%。1年时，卒中/死亡在sAP组为27.3%，单用抗凝药+sAP组为11.1%，单用抗凝药组为4.5%，DAPT组为0%。症状性出血在各组间相似。结论：在合并AF和sLAA的患者中，复发性缺血事件和死亡常见，抗栓管理差异显著。与单用抗凝药相比，单用抗凝药+sAP与观察到的较低短期卒中/死亡相关；然而，延长治疗时出血仍是关注问题。需要前瞻性研究以确定这一高危人群的最佳方案和疗程。

心房颤动（atrial fibrillation，AF）与动脉粥样硬化性血管病常共存，并共享高血压、糖尿病、吸烟、肥胖和心力衰竭等血管危险因素。AF患者中颈动脉粥样硬化患病率为28%–64%，二者共存可增加未来卒中风险和死亡。ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究显示，颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块与AF患者10年缺血性卒中风险升高相关。约14%的AF卒中患者在同侧梗死侧存在显著颅内动脉粥样硬化。与单纯AF患者相比，合并颅内或颅外动脉中度至重度动脉粥样硬化的AF患者复发性卒中更常见。现有指南分别对AF和症状性大动脉粥样硬化（symptomatic large-artery atherosclerosis，sLAA）提供抗栓推荐：对于严重症状性颅内动脉粥样硬化（symptomatic intracranial atherosclerosis，sICAS），阿司匹林联合P2Y₁₂抑制剂治疗90 d后改为单抗血小板治疗是当前标准；对于症状性颅外动脉粥样硬化，颈动脉内膜切除术或颈动脉支架置入是标准；对于AF，推荐无限期使用全剂量直接口服抗凝药（direct-acting oral anticoagulant，DOAC）。然而，对于因sLAA发生卒中且合并AF的患者，实践推荐缺乏。现有研究有限且关于抗血小板联合抗凝的安全性和有效性常相互矛盾。这一知识空白导致真实世界实践显著异质和临床均势。因此，研究人员开展多中心研究，描述该高危人群常规抗栓方案、复发性缺血、症状性出血和死亡发生率。

方法概括：研究人员开展多中心回顾性观察性队列研究，样本来源为美国4个学术医学中心（Medical University of South Carolina、Yale New Haven Hospital、Emory University Hospital、University of Chicago）于2018年1月至2023年12月收治的成人急性缺血性卒中归因于sLAA并合并AF患者。通过ICD-10筛查电子病历，由血管神经科医师复核图表和影像。sICAS定义为同侧主要颅内动脉50%–99%狭窄，症状性颅外动脉粥样硬化为同侧颈内或椎动脉50%–99%狭窄，经计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、经颅多普勒或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）确认。排除非动脉粥样硬化性狭窄、非AF心源性栓塞、小血管病及出院后诊断AF。按出院抗栓方案分5组。主要终点为90 d和1年复发性缺血性卒中或全因死亡；安全终点为症状性出血。统计采用Kruskal–Wallis或ANOVA、Fisher或χ²检验、SPSS v29，并以Sankey图描述换药。

结果部分：共纳入191例患者，中位年龄75岁（IQR，68–83），40%为女性，74%为White，20%为Black，36%有既往缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），22%在本次住院期间首次诊断AF。抗栓方案（Antithrombotic Regimen）：该回顾性队列显示，出院时单用抗凝药+sAP最常见（33%），其次为单用抗凝药（25%），三联治疗少见（4%）；单抗血小板（single antiplatelet，sAP）和双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）各占19%。抗血小板单药治疗更常用于出血转化、颈动脉血运重建或较高出院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分患者。90 d时，单用抗凝药+sAP（33%）和单用抗凝药（31.4%）最常见。超过半数患者在出院至1年间更换抗栓治疗，常见为单用抗凝药强化为单用抗凝药+sAP，以及DAPT转为单药治疗；三联治疗很少超过90 d。前90 d换药原因主要为计划疗程结束（71%）或发生结局事件（12%）。90天结局（Ninety-Day Outcomes）：181例有出院后数据，中位随访68 d（IQR，28–120）。21例（11%）发生复发性缺血性卒中，其中10例（48%）位于同一血管区域，11例（52%）发生于90 d内；26例（14%）发生症状性出血，14例（54%）发生于90 d内；出院后死亡55例（30%），14例（25%）发生于90 d内。出院单用抗凝药者90 d卒中/死亡率为24%（95% CI，14.2–38.8），高于单用抗凝药+sAP者的8%（95% CI，3.8–18.9）和其他方案。90 d症状性出血总体不常见（8%），单用抗凝药+sAP为12%，DAPT为14%，单用抗凝药为0%。1年结局（One-Year Outcomes）：168例有1年结局，42例（25%）发生卒中或死亡。按90 d方案分组，sAP组卒中/死亡为27.3%，单用抗凝药+sAP组为11.1%，单用抗凝药组为4.5%，DAPT组为0%，三联治疗为0/4。1年症状性出血为22/168（13.1%），按90 d方案分组无显著差异。sICAS亚组分析（Subgroup Analysis of sICAS）：101例sICAS患者中，12例（11.9%）在90 d内发生卒中或死亡，结果与总体队列一致，单用抗凝药出院者早期事件率数值更高（28.6%），单用抗凝药+sAP为3.1%，sAP为5.3%，三联治疗为0%。90 d症状性出血少见且各组无差异；1年时5组结局率无差异。

讨论部分总结：该多中心研究是来自美国的最大队列，针对因大动脉粥样硬化性疾病发生缺血性卒中并合并AF的治疗知识空白。研究人员观察到抗栓治疗显著变异，随访中频繁换药，体现真实世界临床均势；治疗策略倾向于卒中后早期强化为抗凝联合抗血小板，随后转向单用抗凝。既往Kim et al报告，在AF合并动脉粥样硬化性缺血性卒中患者中，单用抗凝较单用抗血小板显著降低缺血性卒中、心肌梗死和死亡复合终点，而抗凝联合抗血小板增加大出血风险且无额外缺血获益。日本一项临床试验显示，联合治疗未减少缺血性卒中，但显著增加大出血或临床相关非大出血风险（HR，2.42 [95% CI，1.23–4.76]；P=0.008）。相反，韩国研究显示，AF合并中度至重度颅内动脉粥样硬化患者中，抗凝联合单抗血小板较单用抗凝的复发性卒中、心肌梗死和死亡率数值更低。美国单中心研究也观察到联合治疗早期复发性卒中较少，且症状性出血事件未明显增加，但延长治疗时净获益减弱。本研究观察到单用抗凝药+sAP者早期卒中/死亡低于单用抗凝药，但需权衡症状性出血风险，尤其延长治疗时。原文提出，早期卒中后血栓炎症环境、斑块不稳定、内皮损伤和血小板活化可与AF心源性栓塞风险重叠，临时强化抗栓可能覆盖血小板介导和心源性栓塞通路；随着血管愈合和栓塞风险稳定，联合治疗增量缺血获益可能减弱，而出血风险累积。WASID试验显示，华法林与阿司匹林在无心脏栓塞源的sICAS患者中预防缺血性卒中相当，但华法林出血风险更高；DOAC尚未在sLAA患者中系统研究。冠心病和急性冠脉综合征证据提示P2Y₁₂抑制剂联合DOAC可减少缺血事件且不增加过多出血，但这些研究排除近期卒中患者。总体提示临床取舍：单用抗凝药+sAP可能降低早期复发性卒中，但延长使用可能增加出血。局限性包括回顾性设计、出院后失访、随访中频繁换药、治疗选择基于医生判断，结局比较应视为描述性观察。正在进行的Fib-CAS Prospect前瞻性多中心研究将评估症状性颅内动脉粥样硬化性卒中合并AF患者。

研究结论部分译文：在此大型因症状性颅内动脉粥样硬化或颅外动脉粥样硬化发生卒中并合并AF的患者队列中，所有处方抗栓策略下早期卒中复发、死亡和症状性出血均高。抗栓策略异质，提示治疗医生总体存在均势。这些发现强调需要前瞻性研究确定这一高危人群的最佳抗栓方案和疗程。