《Journal of the American Heart Association》：Residual Cardiovascular Risk Beyond Coronary Physiology: Complementary Prognostic Value of Trimethylamine N‐Oxide in Patients Undergoing Coronary Computed Tomography Angiography With Computed Tomography‐Derived Fractional Flow Reserve
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背景： 冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）联合CT衍生的血流储备分数（CT-FFR）能够无创识别引起血流受限的冠状动脉狭窄，并广泛应用于风险评估。然而，在无功能性显著缺血的患者亚群中仍会发生不良心血管事件，提示单纯的生理学评估可能无法完全捕捉患者层面的
背景： 冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）联合CT衍生的血流储备分数（CT-FFR）能够无创识别引起血流受限的冠状动脉狭窄，并广泛应用于风险评估。然而，在无功能性显著缺血的患者亚群中仍会发生不良心血管事件，提示单纯的生理学评估可能无法完全捕捉患者层面的风险。本研究旨在评估循环氧化三甲胺（TMAO）——一种源自肠道菌群的生物标志物——是否提供互补的预后信息。
方法： 在这项生物样本库关联的回顾性队列研究中，共纳入3978例接受临床指征性冠状动脉CT血管造影及CT-FFR评估的患者。研究人员从影像检查前后±30天内采集的冷冻保存样本中测定血清TMAO浓度。根据受试者工作特征（ROC）曲线衍生的阈值，将患者分为高TMAO组和低TMAO组。主要终点为中位随访约3年期间的主要不良心脑血管事件（MACCE）。多变量Cox模型评估了TMAO与结局之间的关联，并评估了其超越临床变量和CT-FFR的增量预后价值。
结果： 不同生理学分层之间的事件率相似（CT-FFR≤0.80组为10.6%，CT-FFR>0.80组为10.0%），表明缺血状态之外仍存在结局异质性。在校正临床协变量和CT-FFR后，较高的TMAO水平与MACCE独立相关（风险比[HR]，1.82 [95% CI，1.44–2.31]；P<0.001）。经自举法乐观校正后，加入TMAO改善了区分度（C指数从0.552提高至0.591）。在CT-FFR保留的患者中，TMAO升高识别出事件率更高的亚组，而CT-FFR保留且TMAO低的患者预后最佳。
结论： 在接受冠状动脉CT血管造影的患者中，生理学评估与临床结局并非同义词。循环TMAO提供互补的预后信息，并细化风险分层，尤其是在无功能性显著缺血的患者中。将系统性生物标志物与冠状动脉生理学评估相结合，可能改善超越单纯影像学评估的个体化风险评估。
论文解读
一、研究背景与目的
冠状动脉疾病（CAD）尽管在无创影像学和生理学评估方面取得了重大进展，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。当代评估越来越多地依赖冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）联合CT衍生的血流储备分数（CT-FFR），后者能够在病变层面识别具有血流动力学意义的狭窄并指导临床决策。传统观点认为，无功能性显著缺血的患者预后良好，通常采取保守管理策略。然而，临床观察一致表明，即使在冠状动脉生理学保留的患者中，仍有相当比例的患者发生不良心血管事件。这种生理学评估与临床结局之间的明显不匹配提示，病变特异性缺血并不能完全捕捉患者层面的风险。CT-FFR主要反映心外膜冠状动脉狭窄的血流动力学后果，而心血管事件还可能源于弥漫性动脉粥样硬化、斑块不稳定、系统性炎症、代谢紊乱或血栓形成倾向。因此，仅凭基于冠状动脉血流评估的方法，可能无法检测到部分被归类为“低风险”的患者实际上存在的临床相关脆弱性。
循环生物标志物反映系统性疾病的活性，可能有助于解释这种不一致性。氧化三甲胺（TMAO）是一种源自肠道菌群的代谢产物，已在多个群体中被证明与心血管结局相关，被认为反映了宿主-微生物组代谢相互作用与心血管代谢风险的关联。重要的是，TMAO不直接测量冠状动脉狭窄严重程度或心肌缺血，而是代表一种与病变层面生理学不同的患者层面生物学表型。因此，研究人员假设在CT-FFR保留的患者中存在结局不一致性，并开展了一项生物样本库关联的队列研究，将CT-FFR生理学评估与血清TMAO测定相结合，旨在评估TMAO水平与主要不良心脑血管事件（MACCE）的关联，并确定TMAO是否能改善无功能性显著缺血患者的风险分层。
二、研究设计与方法概述
本研究为回顾性、生物样本库关联的队列研究，整合了苏州九龙医院（上海交通大学医学院附属）的机构CCTA影像注册数据库和医院生物样本库。研究纳入2014年1月至2022年12月期间接受CCTA及CT-FFR分析的连续成年患者（≥18岁），共3978例。纳入标准包括满足CT-FFR评估的预定影像学标准，且在指数CCTA检查前后±30天内具有生物样本库中可用的冷冻保存血清样本。排除标准包括缺乏关键临床协变量、随访数据不完整，以及可能显著扭曲循环TMAO水平的状况（如需要透析的终末期肾病或活动性全身感染）。主要终点为MACCE，定义为全因死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中和冠状动脉血运重建（包括经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术）的复合终点，中位随访约3年。
关键技术方法包括：血清TMAO浓度采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）在中心实验室定量测定，实验室人员对影像学发现和临床结局设盲；CT-FFR采用自动化软件（Keya Medical Technology Co., Ltd.的DeepVessel-FFR）计算，该软件包含冠状动脉分割模型和计算流体动力学模拟模型，沿直径≥1.8mm的所有主要冠状动脉获取病变特异性CT-FFR值，测量位置为病变远端20mm处；功能缺血定义为CT-FFR≤0.80。高与低TMAO的分组通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定，采用Youden指数选择最佳阈值（3.38 μmol/L）。统计分析采用Cox比例风险回归模型，多变量模型校正了年龄、性别、体重指数、高血压、高脂血症、糖尿病、当前吸烟、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、尿酸、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、狭窄程度和病变长度。增量预后价值通过Harrell's C指数的变化评估，并使用1000次自举重采样进行内部验证和乐观校正。
三、研究结果
1. 研究人群与基线特征
共纳入3978例患者，随访期间发生406例MACCE。根据ROC衍生的TMAO阈值（3.38 μmol/L），将患者分为低TMAO组（n=1820）和高TMAO组（n=2158）。与低TMAO组相比，高TMAO组患者年龄稍大，而性别分布、体重指数、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟状况、血脂谱、糖化血红蛋白、尿酸和hs-CRP在两组间总体相当。在冠状动脉病变特征方面，TMAO升高患者的冠状动脉钙化积分更高（中位数281 [四分位距，143–547] 对157 [86–279]，P<0.001），点状钙化（45%对30%）、低衰减斑块（35%对25%）和正性重构（30%对20%）的发生率更高（均P<0.001），提示高TMAO组具有更高风险的斑块表型。
2. 按TMAO水平分层的临床结局
在3年随访期间，TMAO升高患者的MACCE发生率显著高于低水平患者（12.9%对7.0%，P<0.001）。差异主要由非致死性心肌梗死（2.6%对1.4%，P=0.014）、经皮冠状动脉介入治疗（3.8%对2.1%，P=0.002）、冠状动脉旁路移植术（1.9%对1.0%，P=0.029）和卒中（3.6%对2.0%，P=0.004）的较高发生率驱动，而全因死亡率和心源性死亡率数值较高但未达到统计学显著性。
3. TMAO与结局的关联
在分类模型中，高TMAO（>3.38 μmol/L）与MACCE独立相关（HR，1.82 [95% CI，1.44–2.31]；P<0.001）。在补充模型中，自然对数转换的连续TMAO也与MACCE独立相关，每增加1单位ln(TMAO)的HR为1.79（95% CI，1.42–2.27；P<0.001）。在二元CT-FFR模型中，加入高TMAO后表观C指数从0.574增加至0.610，经1000次自举重采样内部验证后，乐观校正C指数从0.552增加至0.591，对应校正ΔC指数为0.039。在连续CT-FFR模型中，加入ln转换的TMAO后表观C指数从0.580增加至0.615，乐观校正C指数从0.558增加至0.596，对应校正ΔC指数为0.037。CT-FFR类别与TMAO类别之间未观察到显著交互作用（交互作用P=0.693），表明TMAO升高与MACCE的关联在不同CT-FFR分层中总体一致。
4. 不同生理学分层的结局异质性
仅根据CT-FFR状态分层时，CT-FFR≤0.80患者的事件率为10.6%，CT-FFR>0.80患者为10.0%，两个生理学分层之间的临床结局存在显著重叠，表明仅凭生理学评估不能完全解释患者层面的风险。
5. CT-FFR与TMAO联合分层
Kaplan-Meier分析显示，按CT-FFR和血清TMAO水平分层的4组患者之间无事件生存存在显著差异（总体log-rank χ2=37.04，P<0.001）。CT-FFR>0.80且低TMAO组中1218例患者发生83例MACCE（6.8%），CT-FFR>0.80且高TMAO组中1407例患者发生180例（12.8%），CT-FFR≤0.80且低TMAO组中602例患者发生45例（7.5%），CT-FFR≤0.80且高TMAO组中751例患者发生98例（13.0%）。在两个CT-FFR分层内，TMAO升高患者的事件率均高于低TMAO患者。CT-FFR异常且TMAO高的患者事件率最高，而CT-FFR保留且TMAO低的患者事件率最低，支持生理学和生物标志物领域的互补风险分层。
四、讨论与结论
讨论总结
本研究的核心发现表明，生理学评估与患者层面风险是两个不同的概念。CT-FFR旨在确定心外膜冠状动脉狭窄是否产生限制血流的缺血，评估的是病变特异性血流动力学意义，而非患者的整体脆弱性。然而，心血管事件经常源于与局灶性缺血不直接相关的过程，包括弥漫性动脉粥样硬化、斑块不稳定、血栓形成倾向或系统性心血管代谢风险。研究数据并不表明CT-FFR作为诊断工具存在局限性，而是强调无缺血并不等同于无临床风险。生理学检测和系统性生物标志物提供非冗余信息：CT-FFR识别缺血驱动的风险，而循环生物标志物可能捕捉对心血管事件更广泛的易感性。
关键观察是CT-FFR>0.80的患者并非同质的低风险人群。在该组内，TMAO升高识别出事件率更高的个体，表明存在结局不一致性——被归类为生理学低风险但临床风险较高的患者。TMAO应被解释为系统性脆弱性的标志物而非直接因果通路，因为它反映宿主-微生物组代谢活性和心血管代谢表型，可能富集了尽管基线影像学无限制血流狭窄但易发生疾病进展或未来事件的患者。
加入TMAO后C指数的改善虽然幅度适中，但这在向基于影像学和临床变量的模型添加单一生物标志物时是可以预期的。未观察到CT-FFR类别与TMAO类别之间的显著交互作用，支持TMAO的互补而非依赖CT-FFR的预后价值。TMAO的价值不在于取代生理学评估，而在于细化原本会被视为低风险患者中的风险分类。在临床实践中，对于CT-FFR保留的患者，基于生物标志物的分层可能有助于识别需要强化预防管理但无缺血的个体；而生理学保留且生物标志物水平低的患者可能代表真正低风险的亚组。考虑到TMAO常规检测的额外成本，将CT-FFR、CCTA衍生的解剖和斑块特征与系统性生物标志物水平相结合的有针对性方法可能优化患者选择，将TMAO检测聚焦于生理学保留但影像学或临床风险特征升高的患者。
研究结论翻译
在接受CCTA及CT-FFR评估的患者中，由ROC衍生阈值定义的高TMAO识别出临床风险的异质性，尤其是在冠状动脉生理学保留的患者中。生理学评估和系统性生物标志物提供互补信息，分别反映病变特异性缺血和患者层面脆弱性。整合这些领域可能改善超越单纯影像学评估的个体化风险分层。
