《Journal of the American Heart Association》：Multivariate Genomic Analysis Reveals Shared Genetic Architecture and Potential Therapeutic Targets for Atherosclerotic Cardiovascular Disease
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背景：动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是全球死亡的主要原因，包含多种临床表型，但其共享遗传架构尚未完全明确。方法：研究人员整合冠状动脉疾病、外周动脉疾病、大动脉粥样硬化性卒中
背景：动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是全球死亡的主要原因，包含多种临床表型，但其共享遗传架构尚未完全明确。方法：研究人员整合冠状动脉疾病、外周动脉疾病、大动脉粥样硬化性卒中及颈动脉斑块的基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）汇总统计，利用基因组结构方程模型（genomic structural equation modeling, SEM）构建多变量ASCVD共同因子（multivariable ASCVD common factor, mvASCVD）。随后应用精细定位、基因组注释多标记分析（multi-marker analysis of genomic annotation, MAGMA）、转录组全关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）、孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）、共定位分析、中介分析及虚拟筛选。结果：研究鉴定了289个连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）独立的先导单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP），定位到177个基因组风险位点；其中13个在输入GWAS中缺乏相应的全基因组显著信号。11个位点先前已有GWAS目录关联记录，而由SASH1附近的rs2294777和AKAP13附近的rs4843053代表的位点未发现相关记录。精细定位优先确定了26个推定因果变异。整合的功能性基于汇总统计的插补、多组织TWAS及MAGMA分析提示了123个基因。富集分析突出了内皮细胞和H3K27ac标记的调控区域。脂质组学分析将较高的三酰甘油和固醇酯与mvASCVD风险增加相关联。蛋白质MR分析在deCODE和Fenland数据集中优先确定了乙醛脱氢酶2（ALDH2）、磷酸二酯酶5A（PDE5A）、HtrA丝氨酸肽酶1（HTRA1）和转录延伸因子A2（TCEA2）作为候选靶点。共定位分析支持TCEA2与mvASCVD之间存在共享因果变异。中介分析提示舒张压对ALDH2、PDE5A和TCEA2具有部分中介作用，三酰甘油对TCEA2具有部分中介作用。虚拟筛选确定了与PDE5A和ALDH2具有良好预测结合能力的候选化合物。结论：整合多变量GWAS与多组学和因果推断分析，识别了与ASCVD易感性相关的共享遗传信号，并优先确定了候选蛋白靶点，为未来的功能研究和靶点验证提供信息。
动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是全球死亡和残疾的主要贡献因素，涵盖冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）、大动脉粥样硬化性卒中（large-artery atherosclerotic stroke, LAS）、外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）以及颈动脉斑块（carotid plaque, CAP）等临床表型。尽管这些表型在解剖部位和触发因素上存在差异，但均以 endothelial dysfunction 启动的脂质滞留和免疫炎症级联为共同病理基础。既往单表型基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）和两两遗传相关分析难以充分建模跨表型的潜在共享遗传结构。为此，研究人员利用基因组结构方程模型（genomic structural equation modeling, SEM）整合四个欧洲血统的GWAS汇总数据，构建多变量ASCVD共同因子（multivariable ASCVD common factor, mvASCVD），以刻画ASCVD的共享遗传架构并优先候选靶点。
研究人员基于CAD（1 165 690人）、PAD（511 634人）、LAS（1 241 207人）和CAP（48 434人）四个GWAS，经统一质量控制后，应用基因组SEM估计遗传协方差结构并拟合单共同因子模型。该模型拟合良好（比较拟合指数=1.000，标准化均方根残差=0.048），各表型因子载荷为CAD 0.748、PAD 0.827、LAS 0.930、CAP 0.703，共同解释66.7%的遗传方差。随后进行共同因子GWAS（有效样本量320 561），并使用功能注释、精细定位、转录组全关联研究（transcriptome-wide association study, TWAS）、多标记分析（multi-marker analysis of genomic annotation, MAGMA）、组织与细胞类型富集分析、脂质组与蛋白质组孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）、共定位、中介分析、表型组关联研究（phenome-wide association study, PheWAS）及虚拟筛选等系统解析共享信号。
结果显示，mvASCVD GWAS识别了289个LD独立的先导SNP，定位至177个基因组风险位点；其中13个位点在四个输入单表型GWAS中无对应全基因组显著信号，进一步GWAS目录注释发现，rs2294777（位于SASH1附近）和rs4843053（位于AKAP13附近）所在位点为潜在新位点。贝叶斯精细定位优先了26个推定因果变异，包括SCARB1、PTPN11、LPA等基因内的变异。FUSION与MTWAS两种TWAS交集得到167个基因，经FOCUS精细定位后46个基因为高置信驱动基因，如SLC22A3、ADAMTS7、IL6R等。QTLEnrich和MAGMA组织富集分析表明信号富集于全血、动脉和血管相关组织；CELLECT细胞类型分析显示mvASCVD遗传力显著富集于内皮细胞（包括气管、脂肪和心脏内皮细胞）。分层LDSC提示H3K27ac标记的调控区域贡献了0.83–0.85的总遗传力。
脂质组MR分析纳入154种脂质，发现多种三酰甘油（如TAG 54:4, OR=1.10）、固醇酯和二酰甘油与mvASCVD风险正相关，而部分磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺呈负相关。蛋白质MR在deCODE和Fenland两个独立数据集中一致支持ALDH2、PDE5A、HTRA1和TCEA2四种蛋白与mvASCVD相关，其中ALDH2为正相关，其余为负相关；共定位分析仅TCEA2在两个数据集中均支持共享因果变异（PPH4/PPH3分别为7.07和3.97）。两步中介分析显示，舒张压分别中介ALDH2（37.4%）、PDE5A（17.2%）和TCEA2（27.1%）的效应，三酰甘油中介TCEA2的12.9%。PheWAS显示HTRA1与身高、肺功能及脑白质高信号体积等表型相关，提示多效性；ALDH2和TCEA2未发现显著表型关联。虚拟筛选为PDE5A和ALDH2鉴定出高置信候选化合物（如F668-0303，DrugCLIP=4.15，Vina=-10.22），而HTRA1和TCEA2未获得满足阈值的分子。
讨论指出，mvASCVD证明了不同ASCVD表型共享实质性的遗传易感性，内皮细胞和H3K27ac调控区域是共享信号的关键生物学背景。脂质代谢通路（涉及PCSK9、LDLR、APOB、APOE等）以及血管生长因子信号通路被显著富集。抑郁与mvASCVD的正向关联可能涉及神经内分泌和炎症机制。研究局限性包括欧洲血统为主、输入GWAS表型异质性、部分MR存在异质性以及虚拟筛选的预测性质。结论：多变量GWAS与多组学整合分析揭示了ASCVD共享遗传信号，优先了ALDH2、PDE5A、HTRA1和TCEA2四个候选蛋白靶点，为未来机制研究和靶点验证提供了基础。
