《Journal of the American Heart Association》：Dapagliflozin After Transcatheter Aortic Valve Implantation According to Frailty in DapaTAVI Trial
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背景：衰弱在行经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的重度主动脉瓣狭窄患者中常见，且预示更差结局。TAVI术后应用达格列净的获益是否因衰弱状态而异尚不明确。
方法：在这项事后分析中，研究人员根据DapaTAVI（达格列净用于行经导管主动脉瓣植入术患者）试验中的衰弱状
背景：衰弱在行经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的重度主动脉瓣狭窄患者中常见，且预示更差结局。TAVI术后应用达格列净的获益是否因衰弱状态而异尚不明确。
方法：在这项事后分析中，研究人员根据DapaTAVI（达格列净用于行经导管主动脉瓣植入术患者）试验中的衰弱状态考察了达格列净的疗效。衰弱通过疲劳、抵抗、行走、疾病和体重下降（FRAIL）量表评估（健壮=0，衰弱前期=1–2，衰弱=3–5）。主要结局为1年内全因死亡或心力衰竭恶化的复合终点。
结果：在1222例有基线衰弱评估的患者中，47.2%为衰弱，40.3%为衰弱前期，12.4%为健壮。在12个月期间，215例患者（17.6%）发生主要终点事件。衰弱前期和衰弱患者较健壮患者风险更高（校正后风险比[HRs]分别为1.88 [95% CI，1.05–3.38]和2.29 [1.29–4.07]；P=0.004）。达格列净与衰弱患者主要终点风险降低相关（HR，0.53 [95% CI，0.36–0.77]），但在衰弱前期（HR，1.01 [95% CI，0.66–1.55]）或健壮患者（HR，1.26 [95% CI，0.42–3.75]）中未见该关联；交互作用P=0.021。无证据表明衰弱改变了达格列净的安全性特征。
结论：衰弱在TAVI术后患者中常见且与更差结局独立相关。达格列净在衰弱患者中似乎带来更大的相对获益。
研究背景与目的
主动脉瓣狭窄是发达国家最常见的瓣膜性心脏病，其本质与衰老密切相关，因此常与其他年龄相关疾病共存。衰弱是一种以生理储备减少和对应激源脆弱性增加为特征的临床状态，可导致不良健康结局。既往研究显示，衰弱在行经导管主动脉瓣植入术（TAVI）或外科瓣膜置换术的主动脉瓣狭窄患者中患病率为26%至68%，且与TAVI术后更差结局相关，包括更高的再入院率、心力衰竭（HF）事件和死亡率。然而，主动脉瓣狭窄本身可促成衰弱，部分患者术后衰弱可能改善或逆转，因此术前衰弱评估虽能识别高危患者，但其对治疗资格的含义仍不明确。
近期DapaTAVI（达格列净用于行经导管主动脉瓣植入术患者）试验显示，TAVI术后处方达格列净可降低1年随访期间全因死亡或心力衰竭恶化（WHF）的复合终点，但伴随某些不良事件发生率升高。临床实践中，医生常认为衰弱患者从药物治疗中获益较少且不良事件风险更高，这可能导致处方不足。鉴于衰弱患者TAVI术后不良临床结局风险更高，研究人员假设其在绝对和相对获益上均可能最大。本分析旨在考察衰弱对TAVI术后结局的影响，并根据基线衰弱状态评估达格列净的疗效。
研究方法与关键技术与队列
DapaTAVI是一项研究者发起、多中心、随机、开放标签、盲终点、对照试验，评估标准治疗基础上加用达格列净与单纯标准治疗在行TAVI患者中的疗效（NCT04696185）。本研究为事后分析，共纳入1222例有基线衰弱评估的患者。衰弱采用疲劳、抵抗、行走、疾病和体重下降（FRAIL）量表评估，该量表包含5个项目，评分0至5分，按健壮（0分）、衰弱前期（1–2分）和衰弱（3–5分）分类。主要结局为WHF或全因死亡的复合终点，WHF定义为因HF住院或需静脉利尿剂的紧急就诊。统计分析采用Cox比例风险模型评估衰弱与结局的关联，采用Fine–Gray竞争风险模型（以死亡为竞争事件）评估WHF，并通过包含治疗与衰弱交互项的模型评估治疗效应的异质性。
研究结果
按衰弱的患者特征：1222例患者中，152例（12.4%）为健壮，493例（40.3%）为衰弱前期，577例（47.2%）为衰弱。三组间年龄、性别及多数心血管合并症无差异，但衰弱和衰弱前期患者的查尔森合并症指数更高（衰弱2.4±1.3，衰弱前期2.4±1.2，健壮2.1±1.3；P=0.003），更可能呈现较差功能状态（纽约心脏协会分级≥III：衰弱57.4%，衰弱前期60.9%，健壮49.3%；P=0.041），且利钠肽水平有升高趋势（NT-proBNP中位数：衰弱3046 pg/mL，衰弱前期3006 pg/mL，健壮2135 pg/mL；P=0.055）。衰弱还与较低血红蛋白相关（衰弱11.8±1.8 g/dL，衰弱前期12.0±1.7 g/dL，健壮12.2±1.7 g/dL；P=0.027）。围手术期并发症和出院药物在三组间无差异。
按衰弱的结局：主要复合终点发生于215例（17.6%）患者。与健壮相比，衰弱和衰弱前期患者主要终点风险均更高（未校正HR：衰弱2.57 [95% CI，1.45–4.56]，P=0.001；衰弱前期2.12 [95% CI，1.18–3.79]，P=0.012），校正混杂因素和查尔森合并症指数后仍持续（校正HR：衰弱2.29 [95% CI，1.29–4.07]，P=0.004；衰弱前期1.88 [95% CI，1.05–3.38]，P=0.034）。衰弱与全因死亡（校正HR：衰弱3.77 [95% CI，1.17–12.14]，P=0.026；衰弱前期4.83 [95% CI，1.51–15.51]，P=0.008）和WHF（校正亚分布HR：衰弱2.16 [95% CI，1.11–4.20]，P=0.023；衰弱前期1.38 [95% CI，0.70–2.73]，P=0.360）风险增加均相关。将随机治疗分组作为协变量加入后结果不变。
达格列净按衰弱状态的疗效：与标准治疗相比，达格列净在不同衰弱类别间呈现异质性治疗效应（校正HR：衰弱0.53 [95% CI，0.36–0.77]；衰弱前期1.01 [95% CI，0.66–1.55]；健壮1.26 [95% CI，0.42–3.75]；交互作用P=0.021），进一步校正查尔森合并症指数后结果基本不变（交互作用P=0.022）。衰弱患者中达格列净的绝对风险降低为10.8个百分点（标准治疗25.5%对达格列净14.7%），对应12个月需治疗人数约9例。各单独终点成分的治疗效应方向一致但未达统计学显著性。按查尔森合并症指数分层未见交互作用（交互作用P=0.183）。
安全性分析：总体不良事件在各衰弱层间无差异。总体试验中，达格列净与较高的泌尿生殖系统感染（15.5%对11.5%，P=0.039）和低血压（6.6%对3.6%，P=0.015）相关，主要由生殖器感染驱动（1.8%对0.5%，P=0.029），而尿路感染无显著差异。达格列净与不良事件的关联在各衰弱亚组间无差异，包括泌尿生殖系统感染（交互作用P=0.197）和低血压（交互作用P=0.194）。
讨论与结论
本探索性分析显示，衰弱在行TAVI患者中常见，影响近半数患者，并与1年全因死亡或WHF率升高相关。与单纯标准治疗相比，达格列净在衰弱患者中似乎带来更大获益，降低死亡或WHF风险且无衰弱特异性常见不良事件增加。这一发现与临床医生常认为衰弱患者药物获益较少、不良事件风险更高的观念相反。衰弱患者更大的相对获益可能反映其更高的基线事件率，即使在相似相对风险降低下也会产生更大绝对治疗效应。研究人员推测，更大获益可能反映衰弱患者TAVI术后对HF相关事件更高的易感性，以及更晚期主动脉瓣狭窄相关心脏损害。FRAIL量表约需1分钟即可完成，可在术前评估和出院前重复应用，以识别持续衰弱患者并在住院期间启动达格列净和更密切的HF随访。研究局限性包括：事后分析性质、未校正多重检验、DapaTAVI入选标准可能富集高危患者从而限制外推性、FRAIL量表未纳入客观营养或人体测量评估、以及衰弱-结局分析为观察性而无法排除残余混杂。结论：在DapaTAVI中，衰弱在行TAVI患者中常见且与更差临床结局相关。达格列净在衰弱患者中似乎带来更大相对获益。研究人员未观察到衰弱特异性不良事件差异，但有限事件数需谨慎解读。未来TAVI术后药物治疗试验应优先纳入衰弱患者，因其残余风险更高可能获益更大。在这些试验可用之前，本发现应视为假设生成性质。
