胰高血糖素样肽-1受体激动剂与接受治疗的重性精神疾病、2型糖尿病和肥胖成人新发心肌梗死、心力衰竭及全因死亡风险：TriNetX倾向评分匹配队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Glucagon‐Like Peptide‐1 Receptor Agonists and Incident Cardiovascular Events and Death in Treated Serious Mental Illness, Type 2 Diabetes, and Obesity

　　

背景：患有重性精神疾病（serious mental illness, SMI）、2型糖尿病（type 2 diabetes, T₂D）和肥胖的成人具有升高的心血管风险。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）在一般人群中已确立心脏代谢获益，但其在SMI中的效应尚不清楚。研究人员评估了GLP-1RA使用是否与新发心肌梗死（myocardial infarction, MI）、心力衰竭（heart failure, HF）和全因死亡风险降低相关。方法：这是一项回顾性倾向评分匹配队列研究，纳入TriNetX数据库（73个卫生保健组织）中218 043名患有SMI、T₂D、肥胖且正在使用抗精神病药或抗抑郁药的成人。结局为1年和3年时的新发MI、HF和全因死亡。主要暴露为GLP-1RA使用与非使用；次要分析考察semaglutide或tirzepatide。探索性分析评估性别、种族以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT₂i）和二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP4i）使用。结果：GLP-1RA使用与新发MI、HF和全因死亡风险降低相关。1年和3年风险差分别为MI ?0.007和?0.010，HF ?0.011和?0.018，死亡 ?0.039和?0.065（均P<0.001）。semaglutide或tirzepatide使用也与MI、HF和死亡风险降低相关（均P<0.001）。在考虑SGLT₂i和DPP4i使用后，结果方向一致。结论：接受治疗的SMI、T₂D和肥胖成人中，使用GLP-1RA，尤其是semaglutide或tirzepatide者，与未使用者相比，1年和3年新发MI、HF和全因死亡风险显著降低。这些汇总关联应在SMI临床异质性和行政病例确认局限性的背景下解读。

在研究背景方面，美国约5.7%成人患有SMI，SMI被定义为导致限制主要生活活动的显著功能损害的精神障碍，包括精神分裂症谱系障碍、重性抑郁和双相障碍等。该人群健康差异显著，预期寿命减少10至20年，主要归因于心血管疾病。与一般人群相比，SMI成人心血管疾病风险约为两倍，肥胖患病率26%–44%，T₂D患病率更高。其心脏代谢负担反映社会经济劣势、预防保健可及性降低、饮食不良、体力活动缺乏以及抗精神病药代谢不良反应。第二代抗精神病药是精神分裂症和双相障碍症状控制与功能稳定的基石，但与体重增加、血脂异常、胰岛素抵抗、新发T₂D和心血管疾病风险增加强相关。由于停药常临床不可行，在不损害精神稳定性的前提下降低心脏代谢风险是重大未满足需求。尽管已知SMI心血管死亡超额，但指导降低MI、HF和全因死亡等主要结局的药物治疗证据有限。在一般肥胖或T₂D人群中，GLP-1RA可持续减重，使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE）减少约20%，并减少HF结局；机制涉及减重、血糖控制改善、血压降低、有利血脂调节和抗炎通路激活。然而，SMI个体在主要GLP-1RA随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中被系统性地代表不足或排除，限制结果外推。SGLT₂i在T₂D患者中显示心血管获益，主要试验中HF住院减少约27%–35%，荟萃分析中MACE减少约9%–14%、心血管死亡减少约14%–16%、全因死亡减少约15%。目前无专门RCT考察GLP-1RA在SMI中的心血管结局。早期精神安全性担忧限制GLP-1RA使用，但美国食品药品监督管理局在汇总分析未显示自杀意念或行为风险增加后，要求移除相关警告。真实世界心血管结局数据仍稀少。基于无SMI人群RCT，研究人员假设在SMI、T₂D和肥胖患者中，GLP-1RA使用与新发MI、HF和全因死亡风险降低相关。

研究人员开展了一项回顾性倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）队列研究，使用TriNetX联邦电子健康记录（electronic health record, EHR）网络，覆盖美国73个卫生保健组织，数据采集自2017年12月1日至2025年12月31日。纳入成人（≥18岁）且同时满足T₂D诊断、肥胖（BMI≥30 kg/m²）、至少2次符合SMI诊断记录，并处方抗精神病药或抗抑郁药。排除活动性1型糖尿病或糖尿病前期；各结局分析分别排除匹配前已有该结局者。主要暴露为任何GLP-1RA使用 vs 非使用；次要分析为semaglutide或tirzepatide vs GLP-1RA非使用者；探索性分析评估SGLT₂i、DPP4i、性别和种族。主要结局为1年和3年新发MI、HF和全因死亡。PSM使用27个临床相关协变量，1:1最近邻匹配，卡钳0.1 SD；以风险差（risk difference, RD）和需治疗人数（number needed to treat, NNT）报告，统计检验双侧，P<0.05为显著。研究方法可概括为：基于TriNetX多中心EHR的回顾性PSM队列；样本来源为73个美国卫生保健组织；纳入SMI、T₂D、肥胖且使用抗精神病或抗抑郁药成人；比较GLP-1RA及semaglutide/tirzepatide使用；以1年和3年新发MI、HF、全因死亡为结局，采用27变量PSM和RD/NNT分析。

研究结果：研究人群方面，共识别218 043名成人。GLP-1RA使用者61 263名，非使用者156 780名，semaglutide或tirzepatide使用者41 647名。匹配后，GLP-1RA使用者与非使用者各55 496名；semaglutide或tirzepatide使用者与非使用者各39 879名。所有匹配队列协变量平衡良好，标准化均数差<0.1。平均年龄约54岁，女性67%–69%，白人69%–72%。合并症负担高：代谢疾病81%–85%、高血压78%–82%、慢性下呼吸道疾病44%–47%、急性肾衰竭/慢性肾病27%–28%、其他循环系统疾病15%–17%。多数使用口服降糖药92%–93%，β受体阻滞剂54%–56%，利尿剂52%–55%，钙通道阻滞剂37%–40%，血管紧张素转换酶抑制剂45%–46%，血管紧张素II受体阻滞剂26%–31%；抗抑郁药81%–86%，抗惊厥药58%–62%，抗精神病药45%–48%，锂盐4.0%–4.5%。

主要分析方面，GLP-1RA使用者与未使用者相比，1年和3年新发MI风险降低（1年RD ?0.007，NNT 143；3年RD ?0.010，NNT 100），新发HF风险降低（1年RD ?0.011，NNT 91；3年RD ?0.018，NNT 56），全因死亡风险降低（1年RD ?0.039，NNT 26；3年RD ?0.065，NNT 15），所有P<0.001。次要分析方面，semaglutide或tirzepatide使用者与GLP-1RA非使用者相比，1年和3年新发MI风险降低（1年RD ?0.011，NNT 91；3年RD ?0.018，NNT 56），新发HF风险降低（1年RD ?0.019，NNT 53；3年RD ?0.034，NNT 29），全因死亡风险降低（1年RD ?0.047，NNT 21；3年RD ?0.082，NNT 12），所有P<0.001。探索性分析方面，在分别控制SGLT₂i和DPP4i潜在混杂后，GLP-1RA使用仍与新发MI、HF和全因死亡风险降低相关，结果与主分析一致。与SGLT₂i的探索性比较在性别和种族方面方向一致但显著性混合。

讨论部分总结：研究人员认为，本研究在大型真实世界联邦数据库中显示，接受治疗的SMI、T₂D和肥胖患者中，GLP-1RA使用者新发MI、HF和全因死亡低于非使用者；样本包括约67%女性、约20%黑人和约7%西班牙裔。1至3年风险降低持续，semaglutide或tirzepatide使用者风险降低更强。其重要性包括：semaglutide在多项安慰剂对照RCT中对降低MACE（含MI、HF和全因死亡）证据最充分；tirzepatide作为双葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1RA，在头对头试验中降低HbA_1c和体重优于其他GLP-1RA；两者为最常用GLP-1RA。GLP-1RA使用者相对SGLT₂i使用者所有结局风险降低，提示更强心脏代谢保护，需进一步研究。研究支持GLP-1RA作为SMI极高心血管风险者的辅助治疗。研究人员称这是首项报告SMI患者心血管发病率与全因死亡降低的研究。在一般人群，RCT和真实世界证据已确立GLP-1RA降低MACE、心血管死亡和全因死亡，并可能减少HF住院；机制/终末器官获益包括降低血压、低密度脂蛋白胆固醇和改善左心室射血分数。SMI治疗缺口方面，既往证据主要限于心脏代谢危险因素改善和安全性信号，未评估MACE或死亡；观察性研究未显示精神分裂症中GLP-1RA与其他降糖药全因死亡显著差异，但未聚焦心血管结局。二甲双胍、早期GLP-1RA和近期semaglutide RCT显示体重、HbA_1c、血压等改善，但均未聚焦SMI中新发MI和HF等临床心血管结局。研究优势为最大真实世界比较效果分析之一，评估硬心血管终点，使用PSM，多中心多样人群。局限包括无药物剂量、依从性和不良反应信息；次要分析仅限semaglutide和tirzepatide；行政代码可能误分类；TriNetX缺少功能损害，SMI定义基于诊断和治疗；SMI异质，不能排除亚组效应差异；未测量混杂；结局分析限新发事件导致匹配后排除；潜在不朽时间偏倚通过30天窗口部分控制；平台不支持含时变效应扩展Cox模型，故报告固定时间RD；PSM未包括HbA_1c和连续BMI等稀疏变量。结论翻译：接受治疗的SMI、T₂D和肥胖成人中，使用GLP-1RA，尤其是semaglutide或tirzepatide者，与未使用者相比，1年和3年新发MI、HF和全因死亡风险显著降低。这些汇总关联应在SMI临床异质性和行政病例确认局限性的背景下解读。急需RCT确认这些发现。