《International Psychogeriatrics》：Regional atrophy and hypoperfusion mediate the association between affective symptoms and cognitive impairment in Alzheimer’s disease
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目的：情感症状在阿尔茨海默病（AD）患者中常见，并与较差的认知结局相关；然而，其潜在神经关联仍知之甚少。方法：本研究纳入105例AD患者。根据神经精神科问卷（NPI）抑郁和焦虑条目得分，将患者分为伴情感症状的AD（AD-A）组和不伴情感症状的AD（AD-NA）
目的：情感症状在阿尔茨海默病（AD）患者中常见，并与较差的认知结局相关；然而，其潜在神经关联仍知之甚少。方法：本研究纳入105例AD患者。根据神经精神科问卷（NPI）抑郁和焦虑条目得分，将患者分为伴情感症状的AD（AD-A）组和不伴情感症状的AD（AD-NA）组。所有参与者均接受神经心理学评估和多模态磁共振成像（MRI）扫描。结果：与AD-NA组相比，AD-A组更年轻，并表现出更严重、更广泛的认知障碍。神经影像学显示，AD-A组双侧后小脑和右侧梭状回灰质体积（GMV）减少，同时全脑脑血流量（CBF）降低以及左侧顶颞枕区CBF降低。中介分析显示，情感症状与认知功能之间通过小脑GMV和左侧顶颞枕区CBF存在显著间接关联。结论：小脑结构萎缩和左侧顶颞枕区低灌注与情感症状和认知障碍均相关，可能代表AD患者中情感-认知关联的神经关联。
研究背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，以认知功能和日常活动进行性下降为特征。神经精神症状（neuropsychiatric symptoms，NPS）在疾病全程高发，并与更严重残疾和照护者负担相关。在NPS各症状群中，情感症状（affective symptoms），如抑郁和焦虑，极为常见，甚至可在明显认知障碍前出现。情感症状被认为与更严重、更快速的认知下降和更差预后相关，可能反映疾病相关生物学易感性，而不仅是认知和功能丧失的心理反应。既往研究显示，AD连续体（从主观认知下降到轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）及痴呆）中伴情感症状者认知表现更差；多中心前瞻性队列研究显示，淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）阳性个体中焦虑水平较高者随访期间认知下降更快。然而，AD中情感症状的神经基础及其对认知障碍的影响仍不清楚。既往MRI研究结果不一致：抑郁症状与感觉运动皮层和丘脑灰质萎缩模式相关，前扣带皮层和关键前额叶环路灰质体积减少也与抑郁状态和情绪失调相关；焦虑与脑室扩大及右侧海马和额叶等区域萎缩相关，也与右侧楔前叶和顶下小叶灰质萎缩相关，这些区域为默认网络（default mode network，DMN）顶叶节点。血管调节异常参与AD发病和进展，灌注改变可在AD连续体早期检测到并先于明显结构萎缩。既往单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）研究显示，区域脑血流量（cerebral blood flow，CBF）动态与AD患者情感症状密切相关：左侧背外侧前额叶CBF与抑郁症状负相关，双侧前扣带CBF与焦虑症状正相关。研究人员既往研究发现，AD患者动脉自旋标记（arterial spin labelling，ASL）测得特征性CBF改变，在MCI阶段即可检测，尤其外侧颞顶联合皮层及内侧楔前叶和后扣带低灌注，并与认知表现相关。基于此，研究人员假设伴情感症状的AD患者会表现出更明显的结构和灌注异常，并可能中介情感症状对认知功能的不良影响。
研究人员开展了一项基于本地队列的研究，纳入105例AD患者，按NPI抑郁和焦虑条目分入AD-A组和AD-NA组，综合神经心理学和多模态MRI数据，探讨AD患者情感症状的神经和临床关联，并检验区域GMV和相对CBF是否在情感症状与认知功能之间发挥间接关联。研究结论提示，小脑结构萎缩和左侧顶颞枕区低灌注与情感症状和认知障碍均相关，可能代表AD患者中情感-认知关联的神经关联，具有潜在临床和神经生物学意义。
关键技术方法（不超过250字）：样本来自天津医科大学总医院记忆门诊纵向MRI队列（ChiCTR1900027943），共纳入105例AD。研究人员采用神经心理学量表评估整体认知、日常功能及多个认知域；采集3.0 T多模态MRI，包括T1加权结构像和ASL灌注像；以基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）处理GMV，以ASL生成CBF图并归一化至MNI空间；采用线性回归、Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正及Bootstrap中介分析（5000次重抽样）检验区域GMV或相对CBF在情感症状与认知间的间接关联。
研究结果：
3.1 人口学、临床和神经心理学特征：AD-A组42例，AD-NA组63例。与AD-NA组相比，AD-A组更年轻，简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分更低，NPI抑郁和焦虑合并分更高，日常生活活动能力（Activities of Daily Living，ADL）评分更高，提示日常功能损害更重。AD-A组在记忆、执行功能、语言和视空间功能方面评分更低。所有AD患者中抑郁和焦虑条目得分正相关（Spearman’s ρ=0.502，P<0.001），支持联合评估二者。
3.2 灰质体积比较：总颅内体积（total intracranial volume，TIV）在两组间无显著差异。调整年龄、性别、教育年限和TIV后，AD-A组双侧后小脑和右侧梭状回GMV显著降低；右侧后小脑和右侧梭状回区域通过簇水平家族错误率（family wise error，FWE）校正。AD-A组未见GMV显著增加。
3.3 脑灌注比较：AD-A组全脑CBF显著低于AD-NA组。调整年龄、性别和教育年限后，AD-A组左侧后部簇低灌注，涵盖顶下小叶、角回、中颞回和中枕回；无区域在簇水平FWE校正后仍显著。
3.4 影像数据组间比较的补充分析：额外调整基线MMSE后，左后小脑GMV降低仍显著，而CBF差异均未达显著。排除3例情感症状极端严重者后，双侧后小脑GMV降低和左侧后部顶颞枕区低灌注仍在未校正体素水平P<0.001下显著。
3.5 神经影像指标与认知功能的关联：线性回归显示，左小脑lobule VIII、左小脑lobule VII、右小脑Crus I和右梭状回GMV与MMSE评分正相关；左顶下小叶、左角回、左中颞回和左中枕回相对CBF与MMSE评分正相关，均经FDR校正q<0.05。
3.6 中介分析：Bootstrap中介分析显示，左小脑lobule VII和右小脑Crus I的GMV在情感症状与认知功能间呈显著间接关联，分别占总关联12.05%和18.43%；左角回、左中颞回和左中枕回相对CBF也呈显著间接关联，分别占25.56%、30.56%和31.68%。反向中介模型中未见显著间接关联，95%置信区间均包含零。
讨论部分总结：研究人员系统探讨了AD伴情感症状患者脑萎缩和低灌注特征及其与认知障碍的关联。结果提示，伴情感症状者多个认知域损害更重，并存在后部脑区萎缩和低灌注，包括双侧后小脑和右侧梭状回GMV减少及左侧顶颞枕区CBF降低；这些结构和灌注改变不仅与认知功能相关，还在统计中介模型中显示情感症状与认知障碍间的间接关联。伴情感症状患者更年轻，与既往年轻AD患者焦虑和抑郁负担更重的发现一致，可能更多受教育、职业和生活应激影响。小脑后叶和蚓部被认为是情绪和认知调节关键节点，通过广泛连接边缘系统和大脑网络参与调控；小脑结构异常与情绪障碍相关，慢性情感痛苦也可导致小脑结构损害和萎缩，机制可能涉及应激激素神经毒性、神经营养支持抑制和神经炎症。小脑GMV与认知功能相关，皮层-小脑环路参与执行功能、工作记忆和语言处理。AD-A组全脑和区域CBF降低，尤其左侧后部顶下小叶、角回、中颞回和中枕回，这些区域为DMN重要后部节点，易受AD早期代谢和血管失败影响，并参与情景记忆提取、语义加工和自我参照思维；慢性低灌注可能破坏内部情绪调节，表现为冷漠、抑郁或焦虑。既往小样本研究观察到抑郁症状AD患者某些区域CBF增加，与本研究不一致，可能与症状定义和影像分析方法不同有关。情感症状可能通过血管调节受损、内皮功能障碍、慢性炎症和应激相关神经内分泌反应影响区域CBF。敏感性分析支持结果稳健性；但在控制MMSE后，仅左后小脑GMV降低仍显著，CBF差异均不显著，提示观察到的区域GMV和CBF差异可能部分反映疾病严重程度或认知状态，而非单纯情感症状关联。局限包括横断面设计不能推断因果；NPI判断抑郁和焦虑存在的阈值带有操作性且证据不足；联合建模高度共病的抑郁和焦虑可反映整体情感负担但可能掩盖症状特异性神经关联；部分GMV区域和全部CBF区域未通过FWE校正，AD-A样本量较小，统计效能有限。
研究结论翻译：小脑结构萎缩和左侧顶颞枕区低灌注与情感症状和认知障碍均相关，可能代表AD患者中情感症状与认知障碍之间关系的神经关联。
