《JACC: Asia》：P2Y12 Inhibitor Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy by Age After PCI: A SHARE Substudy
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背景：经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后采用短期双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）后转为P2Y12抑制剂单药治疗的策略应用日益增多，但其疗效是否
背景：经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后采用短期双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）后转为P2Y12抑制剂单药治疗的策略应用日益增多，但其疗效是否在不同年龄人群中保持一致尚不明确。
目的：研究人员探讨了PCI术后P2Y12抑制剂单药治疗与12个月DAPT在年龄相关结局方面的差异。
方法：本项为SHARE随机试验（生物可吸收聚合物依维莫司洗脱支架置入术后短期DAPT）的事后分析，将1,387例患者按75岁年龄界值进行分层。主要终点为净不良临床事件（net adverse clinical events，NACE），即主要出血（出血学术研究联合会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）3型或5型）与主要不良心脑血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE）的复合终点，随访至12个月。
结果：中位随访时间为365天（四分位距：353-365天）；210例患者（15.1%）年龄≥75岁。年龄<75岁的1,177例患者中NACE发生25例（2.4%；95% CI：1.4-3.3），年龄≥75岁的210例患者中NACE发生7例（3.7%；95% CI：1.0-6.4）。在年龄<75岁的患者中，单药治疗组与12个月DAPT组的NACE发生率无显著差异（587例中8例[1.6%；95% CI：0.5-2.8] vs 590例中17例[3.1%；95% CI：1.6-4.6]；HR：0.47；95% CI：0.20-1.09），年龄≥75岁患者亦如此（107例中3例[3.3%；95% CI：0.0-6.9] vs 103例中4例[4.2%；95% CI：0.1-8.1]；HR：0.71；95% CI：0.16-3.17），且未观察到治疗与年龄的交互作用（二分类年龄P = 0.637；连续年龄P = 0.173）。主要出血发生率随年龄增长而增加，而MACCE发生率保持稳定。
结论：在3个月DAPT后采用P2Y12抑制剂单药治疗，在较年轻和老年患者中均获得与12个月DAPT相似的净临床结局，未发现显著的治疗-年龄异质性。这些发现支持在经选择的老年患者中考虑将短期DAPT作为合理的治疗选择，但仍需更大规模的研究加以验证。试验注册：ClinicalTrials.gov标识号NCT03447379。
论文解读
一、研究背景与目的
双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），即阿司匹林联合一种P2Y12抑制剂，长期以来是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后预防支架内血栓形成和缺血事件的核心抗栓策略。然而，延长DAPT疗程会显著增加主要出血风险，而这一并发症在合并多种疾病的老年患者中临床后果最为严重。为此，缩短DAPT疗程后转为P2Y12抑制剂单药治疗的策略被探索用于在不过度增加缺血事件的前提下降低出血风险。
尽管多项随机试验已证实短期DAPT后P2Y12抑制剂单药治疗在总体人群中具有非劣效性，但该治疗策略的效应是否在不同年龄分层中保持一致，尤其是在缺血-出血权衡最为微妙的老年患者中，仍不明确。这一问题对东亚人群尤为重要，因为该人群在强效抗血小板治疗中具有公认的出血倾向，且氯吡格雷为基础的方案仍占主导地位。SHARE试验（生物可吸收聚合物依维莫司洗脱支架置入术后短期DAPT）此前在慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）或急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中比较了3个月DAPT后P2Y12抑制剂单药治疗与常规12个月DAPT，主要分析显示单药治疗在净临床结局上具有非劣效性，且主要出血事件数量上更少。然而，该治疗效应是否在不同年龄层间保持一致仍未得到解答。为此，研究人员开展了这项事后分析，以二分类（75岁为界值）和连续两种方式建模年龄，重点考察净不良临床事件（net adverse clinical events，NACE），探讨两种治疗策略在不同年龄人群中的结局差异。
二、研究设计与方法
本研究为SHARE随机试验的事后亚组分析。SHARE试验是一项研究者发起的多中心、开放标签随机试验，在韩国20个中心开展，纳入成功接受BP-EES（生物可吸收聚合物依维莫司洗脱支架）植入的CCS或ACS成人患者，按1:1比例随机分配接受3个月DAPT后P2Y12抑制剂单药治疗或12个月常规DAPT。P2Y12抑制剂的选择（氯吡格雷或替格瑞洛）由主治医师根据临床情况决定，不采用普拉格雷。本分析将1,387例改良意向性治疗（modified intention-to-treat，mITT）人群按75岁分为<75岁组（1,177例，84.9%）和≥75岁组（210例，15.1%）。主要终点为NACE，即BARC（出血学术研究联合会）3型或5型主要出血与MACCE（主要不良心脑血管事件，包括心源性死亡、心肌梗死、明确或可能的支架内血栓形成、卒中和缺血驱动的靶病变血运重建）的复合终点。统计方法包括Kaplan-Meier曲线与log-rank检验、Cox比例风险模型估计治疗效应、治疗×年龄交互项检验异质性，以及连续年龄建模（含治疗×年龄交互项的Cox模型）和广义加性模型（generalized additive model，GAM）描述年龄与各终点风险的关系。此外还进行了3个月里程碑分析、65岁界值支持性分析、按P2Y12抑制剂类型分层分析、多变量校正、Firth惩罚偏似然及竞争风险模型等多项稳健性分析。
三、研究结果
基线特征：与<75岁组相比，≥75岁组女性比例更高（48.6% vs 19.5%，P < 0.001）、高血压患病率更高（74.3% vs 55.8%，P < 0.001）、当前吸烟者比例更低（11.9% vs 32.2%，P < 0.001）。老年患者中氯吡格雷使用比例更高（72.4% vs 60.7%，P = 0.002）。各年龄组内两个治疗组的基线特征总体均衡，主要不均衡为≥75岁DAPT组高血压患病率较高（绝对标准化均差0.38）及<75岁DAPT组既往PCI比例略高（绝对标准化均差0.13）。
主要终点（PCI至12个月）：在整个随访期内，两个年龄组中P2Y12抑制剂单药治疗与12个月DAPT的NACE发生率均无显著差异。<75岁组中，单药治疗组NACE发生率为1.64%（95% CI：0.47-2.79；587例中8例），DAPT组为3.13%（95% CI：1.64-4.59；590例中17例），HR为0.47（95% CI：0.20-1.09）；≥75岁组中，单药治疗组为3.30%（95% CI：0.00-6.94；107例中3例），DAPT组为4.17%（95% CI：0.08-8.09；103例中4例），HR为0.71（95% CI：0.16-3.17）。四组总体log-rank检验P值为0.206。采用二分类年龄（P = 0.637）和连续年龄（P = 0.173）均未检测到治疗-年龄交互作用。多变量校正、Firth惩罚、65岁界值及样条表示等稳健性分析结果均一致。
次要终点与出血结局：所有次要终点的事件率均较低。MACCE在两个年龄组的治疗组间均无显著差异，四组总体比较无统计学意义（P = 0.652），治疗-年龄交互作用亦不显著（P = 0.643）。相比之下，主要出血的四组比较具有统计学意义（P = 0.043），但治疗-年龄交互作用不显著（P = 0.998），且≥75岁亚组内单药治疗组主要出血发生率为0.9%（107例中1例），DAPT组为1.9%（103例中2例），差异无统计学意义（P = 0.616）。全部7例主要出血事件均发生在接受氯吡格雷治疗的患者中。
连续年龄分析：将年龄作为连续变量建模时，NACE的风险随年龄增长逐渐增加（P = 0.124），主要出血风险随年龄显著增加（P = 0.026），而MACCE与年龄无显著关联（P = 0.674）。三个终点的有效自由度均为1.00，提示未检测到偏离线性的情况。治疗效应方面，主要终点HR在55岁时为0.29（95% CI：0.09-0.95），65岁时为0.48（95% CI：0.22-1.05），75岁时为0.81（95% CI：0.32-2.07），80岁时为1.05（95% CI：0.32-3.47）。尽管点估计随年龄增加而上移，但置信区间在老年段显著增宽，治疗×年龄交互作用不显著（P = 0.173）。
65岁界值支持性分析：以65岁为界值重复分析时结果一致，NACE（P = 0.243）、MACCE（P = 0.140）和主要出血（P = 0.998）均未观察到显著的治疗-年龄交互作用。
P2Y12抑制剂分层敏感性分析：按氯吡格雷和替格瑞洛分层后，两个年龄组中治疗对NACE的效应无显著差异（P = 0.674）。
3个月里程碑分析：限制在3个月时无事件的患者、仅统计3至12个月期间事件的分析与主要分析结果一致：两个年龄组中NACE和MACCE在两种策略间均无显著差异。
四、讨论与结论
本研究的关键发现可概括为三点：第一，3个月DAPT后P2Y12抑制剂单药治疗在<75岁和≥75岁两组中均获得与12个月DAPT相当的净临床结局，采用二分类或连续年龄均未发现显著的治疗-年龄交互作用；第二，NACE风险随年龄增长逐渐增加，伴随主要出血增加，而MACCE保持相对稳定；第三，尽管主要出血在四个年龄-治疗组间存在差异，但未发现治疗效应随年龄的异质性，老年亚组内亦无显著治疗差异。
既往短期DAPT试验的年龄聚焦分析结果与本研究方向一致，但年龄界值选择各异。GLOBAL LEADERS试验以75岁为界值，报告替格瑞洛单药治疗在≥75岁患者中出血有临界性增加；TICO亚组研究提示替格瑞洛单药治疗在≤64岁患者中获益更大；TWILIGHT试验以65岁为界值，发现替格瑞洛单药治疗的出血降低效应在各年龄层一致。本研究采用75岁作为主要分层界值，因其对应ARC-HBR（出血高风险学术研究联盟）框架中的年龄标准，同时辅以连续年龄交互检验和65岁支持性分析。值得注意的是，本队列以氯吡格雷为主，包括ACS患者和老年患者，这反映了韩国处方实践及东亚老年患者中避免使用强效P2Y12抑制剂的倾向，也使研究结果对当代东亚临床实践具有直接相关性。
研究局限性包括：事后分析性质、老年亚组样本量小（210例）导致事件数极少和置信区间宽、总体事件率低限制多变量建模可靠性、排除口服抗凝药及出血体质患者、氯吡格雷与替格瑞洛合并分析、特定于东亚氯吡格雷为主的BP-EES队列以及仅12个月随访。
结论：在这项SHARE随机试验的事后年龄分层分析中，3个月DAPT后P2Y12抑制剂单药治疗在较年轻和老年患者中均获得与12个月DAPT相当的净临床结局，未发现显著的治疗-年龄异质性。NACE随年龄增长逐渐增加，伴随主要出血增多，而MACCE在年龄谱上保持相对稳定。这些发现支持在经选择的东亚老年PCI术后患者中考虑将短期DAPT作为合理的治疗策略，但仍需更大规模的研究进一步明确老年患者及高出血风险患者的治疗效应。
