《Biomarker Research》：Ubiquitin signaling in tumor-associated macrophage reprogramming: mechanisms and therapeutic opportunities in cancers
编辑推荐：
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中肿瘤进展和免疫抑制的关键调节因子。新近证据表明，泛素化作为一种动态的翻译后修饰，可调控蛋白质稳定性、定位和信号活性，是决定TAM功能的关键因素。泛素信号通过泛素激活酶、泛素结合酶、泛素-蛋白连接酶（E3s）和
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中肿瘤进展和免疫抑制的关键调节因子。新近证据表明，泛素化作为一种动态的翻译后修饰，可调控蛋白质稳定性、定位和信号活性，是决定TAM功能的关键因素。泛素信号通过泛素激活酶、泛素结合酶、泛素-蛋白连接酶（E3s）和去泛素化酶（DUBs）的协同作用，协调巨噬细胞炎症反应、代谢重编程以及肿瘤细胞-免疫细胞串话。这些泛素网络的失调会形成免疫抑制微环境，从而促进肿瘤生长、转移和治疗抵抗。在本综述中，研究人员总结了泛素化在TAM生物学中作用的最新进展，重点关注TAM免疫中关键的E3泛素连接酶和DUBs。研究人员进一步讨论了TAMs中整合代谢和炎症信号的新兴泛素依赖性信号通路。最后，研究人员强调了靶向泛素化机制以重编程TAMs和重塑TME的治疗潜力。总之，本综述为理解泛素介导的TAM功能调控提供了一个全面框架，并为开发基于泛素化的癌症免疫治疗提供了新视角。
主体内容总结
背景
泛素化是一种关键的翻译后修饰（PTM），通过共价连接泛素分子至靶蛋白，调控其功能、稳定性和相互作用，在细胞信号转导、蛋白质降解和细胞命运决定中发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的免疫细胞群体之一，由外周血单核细胞经肿瘤来源趋化因子（如CCL2）和细胞因子（如CSF-1）募集至肿瘤组织，并被微环境信号极化为不同表型。TAMs通常被分为具有促炎和抗肿瘤特性的M1样巨噬细胞，以及具有抗炎和促肿瘤特性的M2样巨噬细胞，但在TME中TAMs表现出显著异质性，其表型常偏向免疫抑制性M2样状态。TAMs通过分泌VEGF促进肿瘤血管生成，通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质促进肿瘤侵袭转移，并通过分泌TGF-β和IL-10等细胞因子抑制T细胞功能，从而产生免疫逃逸环境。此外，TAMs还通过Wnt/β-catenin、STAT3/MYC和上皮-间质转化（EMT）等信号通路与癌症干细胞（CSCs）相互作用，维持其干性。靶向TAMs的治疗策略，包括调节其极化、抑制其募集或清除其数量，已成为肿瘤免疫治疗的有前景方法。泛素化通过E3泛素连接酶和去泛素化酶（DUBs）的协同作用，精确调控TAMs内关键蛋白的稳定性、活性和定位。例如，E3连接酶TRIM28可泛素化NF-κB通路关键蛋白，促进TAMs向免疫抑制性M2样表型极化；DUBs如USP15通过促进SQSTM1去泛素化增加M2型巨噬细胞极化。泛素化还调控TAM代谢重编程，异常泛素化导致TAM功能失调，加剧肿瘤免疫逃逸和恶性进展。近期研究表明，调节TAM泛素化可改变其极化状态并改善免疫治疗疗效。
泛素化相关机制及其在TAM介导肿瘤免疫中的作用
泛素化的分子机制和类型
泛素化由三类酶催化：泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）。E1激活泛素并转移至E2，E3促进泛素从E2转移至靶蛋白。泛素链可分为多种类型，其中K48和K63连接链最为突出。K48连接链通常介导靶蛋白降解， directing them to 26S proteasome；K63连接链参与信号转导和蛋白修饰，调节蛋白质-蛋白质相互作用和细胞生理功能。此外，还存在线性泛素链（M1连接链）等非典型类型，主要调控免疫信号和细胞死亡。泛素化调控TAM极化和功能，影响肿瘤进展和免疫逃逸。
泛素链拓扑结构的功能解码
泛素链拓扑结构不应被简单视为K48链仅介导降解、其他链型介导信号传导的二元代码。功能性“泛素代码”由链型、链长、分支、底物身份、亚细胞定位以及泛素结合蛋白和DUBs的组成共同决定。同型K48连接多聚泛素链是26S蛋白酶体降解的典型信号，例如FBXW7介导c-Myc的K48连接泛素化和降解，限制M2样极化。K63连接泛素链通常作为非蛋白水解分子支架，招募泛素结合适配器、激酶和信号复合物，在Toll样受体（TLRs）、IL-1受体和TNF家族受体下游的先天免疫通路中尤为重要，调控NF-κB和MAPK信号。例如，Pellino1介导的K63连接泛素化与不同巨噬细胞环境中的IRAK1–STAT1和STAT3信号相关。K27连接泛素化代表非经典调控层，如TRIF的K27连接泛素化促进TLR3/4信号，而在肾透明细胞癌（RCC）中CDC20介导PBRM1的K27连接泛素化促进p62/SQSTM1依赖性选择性自噬降解，改变趋化因子产生和PD-1阻断响应。M1连接线性泛素链由线性泛素链组装复合物生成，主要作为信号支架，调控NF-κB信号、炎症反应和细胞死亡检查点。泛素链长度和分支进一步增加信号判别维度，混合或分支K48/K63链可产生整合降解和信号传导的分层信号。
DUBs的调控作用
DUBs通过去除靶蛋白上共价连接的泛素分子来调节蛋白稳定性和信号通路。在TAMs中，DUBs影响巨噬细胞极化和功能。例如，去泛素化酶USP18是干扰素信号的负调控因子，在肿瘤相关髓系细胞中去除USP18可抑制肿瘤进展并增加干扰素信号，促进TAM向促炎表型极化。OTUD4在卵巢癌中通过抑制CCL2表达来抑制M2极化巨噬细胞募集，从而调节M2巨噬细胞极化。
TAMs的极化及其肿瘤免疫功能
TAMs的起源、极化和功能异质性
TAMs可由循环单核细胞募集至肿瘤组织，组织驻留巨噬细胞也可贡献TAM库。经典M1/M2框架下，M1样巨噬细胞具有促炎和抗肿瘤特性，产生TNF-α、IL-1β和ROS；M2样巨噬细胞具有免疫调节和促肿瘤功能，分泌IL-10和TGF-β，促进组织重塑、血管生成、肿瘤生长和转移。然而，这些表型代表高度可塑状态而非终末分化程序。CSF-1促进M2样活化，干扰素-γ促进M1样程序。葡萄糖和脂质代谢改变、营养可用性、缺氧等代谢应激可重塑巨噬细胞活化程序。T细胞、癌症相关成纤维细胞和肿瘤细胞等通过细胞因子、趋化因子、代谢物和细胞间通讯共同调节TAM状态。二元M1/M2分类不能充分反映体内TAM的表型和功能多样性，M1样和M2样表型应被理解为巨噬细胞活化多维连续体中的参考极点。单细胞研究揭示了TAM异质性，如泛癌单细胞转录组图谱显示巨噬细胞群体存在显著的肿瘤间和肿瘤内多样性。空间组织是TAM异质性的另一维度，例如肝细胞癌（HCC）中SPP1?巨噬细胞与癌症相关成纤维细胞合作形成肿瘤免疫屏障结构，限制细胞毒性T细胞浸润，SPP1阻断或巨噬细胞特异性Spp1缺失可增加T细胞浸润并增强抗PD-1疗效。整合单细胞分析与空间转录组学、蛋白质组学等空间分辨方法对定义人类肿瘤中功能相关的TAM微环境至关重要。
TAMs在肿瘤进展中的促肿瘤作用
TAMs通过分泌VEGF和基质细胞衍生因子等促血管生成因子促进肿瘤内新生血管形成；通过分泌TGF-β和IL-10等免疫抑制因子抑制T细胞活化和增殖；通过分泌CCL2和CXCL1等趋化因子促进肿瘤细胞迁移和转移；通过分泌IL-10和TGF-β诱导调节性T细胞（Tregs）形成；表达程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子直接抑制T细胞功能。靶向TAMs的治疗方法，包括小分子抑制剂和单克隆抗体，可能有效逆转其促肿瘤效应。
E3泛素连接酶在TAMs中的作用：以E3为中心的视角
F-box蛋白和cullin–RING E3连接酶复合物
FBXW7是巨噬细胞中研究最充分的E3连接酶，通过K48连接泛素化降解c-Myc，限制M2样TAM极化并抑制肺癌进展。在肺腺癌（LUAD）中，SNHG7通过招募Cullin 4A促进PTEN泛素化和降解，增强耐药并促进M2巨噬细胞极化；LINC00963通过抑制SIAH1转录稳定ZEB1，促进M2极化。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，外泌体circRHCG稳定BTRC/β-TrCP，促进TFEB的K48连接泛素化和蛋白酶体降解，导致溶酶体功能障碍和M2极化。FBXO8在急性淋巴细胞白血病中作为肿瘤抑制性E3连接酶，其下调与M2样TAM富集相关。急性髓系白血病中GSK3β–FBW7轴通过磷酸化PU.1并促进其K48连接泛素化降解，抑制单核-巨噬细胞分化。结直肠癌（CRC）中，睡眠剥夺诱导的miR-223-3p抑制CBL-B，损害c-Myc的K48连接泛素化，同时外泌体miR-223-3p通过MAPK信号诱导巨噬细胞采用IL-17分泌性M2表型。
三基序（TRIM）家族E3连接酶在TAM重编程中的作用
肺癌中肿瘤来源外泌体TRIM59转移至巨噬细胞，结合ABHD5并触发其泛素化降解，激活NLRP3炎性小体和IL-1β分泌。HCC中PGAM5敲低增强TRIM28与DRP1相互作用，增加DRP1泛素化和降解，减少线粒体DNA应激和TLR9/NF-κB/CCL2信号，促进M1巨噬细胞极化并增强抗PD-1疗效。TNBC中TRIM21通过靶向Sohlh2泛素化降解抑制M2极化；胶质母细胞瘤（GBM）中衰老肿瘤细胞通过线粒体dsRNA信号抑制TRIM21依赖性STAT1泛素化，稳定STAT1并增加CSF1分泌，募集免疫抑制性TAMs。CRC肝转移中TRIM26缺陷通过缓解TRAF2的K63连接泛素化抑制恢复NF-κB介导的M1样TAM极化。胰腺导管腺癌中M2巨噬细胞来源外泌体miR-193b-3p抑制TRIM62表达，减少c-Myc泛素化降解。黑色素瘤中髓系Pellino-1缺陷增加M2c极化并加速肿瘤生长，而Pellino-1通过K63连接IRAK1泛素化和下游STAT1激活抑制IL-10驱动的M2c程序。
TRAF家族和先天免疫RING型E3连接酶
非小细胞肺癌（NSCLC）中TRAF2介导CD47胞质域的K48连接泛素化，稳定CD47并通过SIRPα/CD47信号抑制巨噬细胞吞噬。TRAF2敲除或自噬诱导增加CD47溶酶体降解，恢复巨噬细胞介导的肿瘤清除。乳腺癌（BC）中隐丹参酮在M2极化TAMs中诱导TRAF6自身泛素化，激活ASK1并促进向M1表型重极化；在M1巨噬细胞中则促进ASK1泛素化降解。黑色素瘤中TRAF3介导IL-4诱导的M2极化，通过催化STAT6在K450位点泛素化促进免疫抑制基因转录。CRC中Pellino1通过介导STAT3的K63连接泛素化促进 colitis-associated 癌变。
NEDD4家族、HECT型E3连接酶及相关通路
LUAD中外泌体miR-19b-3p抑制PTPRD，激活STAT3并诱导M2样极化，随后STAT3驱动LINC00273表达，LINC00273招募NEDD4促进LATS2泛素化降解，形成正反馈环路。RCC中M2巨噬细胞来源细胞外囊泡递送miR-342-3p抑制NEDD4L，减少CEP55泛素化降解，激活PI3K/AKT/mTOR信号。GBM中缺氧胶质瘤来源细胞外囊泡含miR-10b-5p，减少NEDD4L介导的PIK3CA泛素化降解，促进M2极化。ARPC1B通过拮抗NEDD4L介导的STAT1泛素化并促进USP7依赖性去泛素化稳定STAT1，增加IL-10产生。胃癌（GC）中TAM来源外泌体CRNDE通过促进NEDD4-1依赖性PTEN泛素化降解诱导顺铂耐药。前列腺癌中外泌体RNF157 mRNA通过泛素化依赖性降解HDAC1促进M2极化。食管鳞状细胞癌（ESCC）中RNF144A通过调节FTO的K48连接泛素化降解减少M2样TAM极化；miR-498缺陷激活MDM2，通过K48连接泛素化使ATF3不稳定，增加自噬和M2样极化。鼻咽癌中肿瘤来源外泌体RNF126结合PTEN并促进其泛素化降解，激活PI3K/AKT信号，抑制自噬并使TAMs偏向M2表型。
其他RING型E3连接酶和泛素化调节因子
BC中ZFAND5在酸性条件下介导SLC3A2的K48连接多聚泛素化，导致肿瘤细胞铁死亡并促进TAMs的ROS依赖性M1极化。COL5A1通过抑制TGM2泛素化稳定TGM2，增加IL-6分泌、M2极化和化疗耐药。GC中ELK4/KDM5A轴表观遗传抑制PJA2，减少KSR1的K48连接泛素化，稳定该癌蛋白并促进M2极化。MAEA在胃肠癌中介导PARP1的K48连接多聚泛素化降解，改善化疗敏感性，促进巨噬细胞吞噬。胆管癌中E3连接酶ARIH2促进PPDPF的K48连接多聚泛素化降解，而OTUD4抵消此效应，ARIH2/OTUD4轴调节巨噬细胞支持的肿瘤代谢。膀胱癌中SPOP减少损害STAT3的K48连接泛素化，稳定STAT3并增加CCL2表达，募集M2样TAMs。头颈鳞状细胞癌中TAM来源细胞外囊泡miR-21-5p抑制VHL，稳定HIF-1α和YAP1信号，促进血管生成。骨肉瘤中PITX1通过使STAT3不稳定抑制其泛素化依赖性信号，减少外泌体LINC00662产生；PITX1缺失升高LINC00662并促进M2极化。RCC中CDC20催化PBRM1在K1208位点的K27连接泛素化并促进p62介导的选择性自噬降解，低PBRM1水平增加CCL5和CCL20表达，增加M1样巨噬细胞和CD8? T细胞浸润，改善抗PD-1治疗响应。RNF125介导PD-L1的K48连接多聚泛素化降解，RNF125缺陷增加PD-L1表达、加速肿瘤生长并减少免疫细胞浸润。
缺乏完全确定E3连接酶情况下影响TAMs的泛素化相关机制
多项研究在E3连接酶未完全明确情况下证明了TAMs或肿瘤-巨噬细胞串话的泛素化依赖性调控。NSCLC中T. chinensis水提物促进CD47泛素化降解，增加巨噬细胞吞噬和CD8? T细胞活化。LUAD中肿瘤细胞来源外泌体miR-3153通过抑制ZFP91依赖性MINK1泛素化降解激活JNK信号，促进M2极化。GBM中circNEIL3抑制HECTD4介导的IGF2BP3泛素化，稳定该致癌RNA结合蛋白。Ailanthone通过部分恢复FUS的泛素化依赖性去稳定抑制M2极化。胶质瘤中SRBD1增强RPL11翻译，抑制MDM2介导的p53泛素化降解。HCC中CAD驱动的DHO产生结合UBE4B并促进JAK1泛素化，激活NF-κB信号，增强CSF1分泌和巨噬细胞募集。HCC细胞来源配体激活巨噬细胞TLR2信号，促进RELA泛素化和SQSTM1/p62介导的自噬降解，驱动M2样极化。巨噬细胞中GSK3β缺陷抑制HCC进展，促进PD-L1泛素化降解并改善抗PD-1疗效。GC中GPX4调节犬尿氨酸酶（KYNU）的泛素化模式，GPX4缺失将KYNU泛素化从K48连接转换为K63连接，稳定KYNU并将TAMs重定向至抗肿瘤表型。M2-TAM来源外泌体MALAT1抑制β-TrCP介导的δ-catenin K48连接泛素化，稳定δ-catenin并激活β-catenin信号。lncRNA ANCR在巨噬细胞中诱导FoxO1的K48连接泛素化，抑制M1极化。CRC中lncRNA RPPH1通过抑制TUBB3泛素化稳定该细胞骨架效应分子，外泌体重编程巨噬细胞向M2表型。ESCC中TAM来源lncRNA RIME抑制ASB2介导的MLL1泛素化，稳定该组蛋白甲基转移酶并促进PD-L1和IDO-1转录。前列腺癌中凋亡肿瘤细胞的胞葬作用通过损害HIF-1α泛素化稳定HIF-1α。lncRNA NR_109通过竞争性抑制JVT-1介导的FUBP1 K48连接泛素化降解，维持FUBP1/c-Myc自调控环。TNBC中IL1R2信号诱导YY1的泛素化依赖性降解，解除对c-Fos的抑制以上调PD-L1表达。
总体而言，E3泛素连接酶通过巨噬细胞内在和肿瘤细胞内在两种非互斥模式调控TAM生物学。多种E3连接酶汇聚于有限的巨噬细胞命运决定枢纽，包括STAT3/STAT6、NF-κB、c-Myc、PI3K/AKT/mTOR、YAP、HIF-1α、PD-L1和CD47/SIRPα信号。
DUBs作为癌症中巨噬细胞重编程的核心调节因子
DUBs通过选择性去除关键底物上的K48连接多聚泛素链，防止信号介质、转录因子、代谢酶和免疫调节因子的蛋白酶体降解。USP7在CRC中稳定MYO6，促进肿瘤进展并间接促进M2巨噬细胞极化和CD206? TAM浸润；在宫颈癌中稳定metadherin；在肺癌中通过HRD1–USP7轴稳定PD-L1。USP10在CRC中稳定NLRP7，激活NF-κB信号并增加CCL2分泌，募集M2巨噬细胞；在胰腺癌中稳定YAP1，上调PD-L1和半乳糖凝集素-9并促进M2极化。OTUB1在口腔鳞状细胞癌中稳定RACK1，抑制M1巨噬细胞。USP9X在GBM中稳定TRRAP，增加TAM浸润。USP12在LUAD中稳定MMP14。USP2通过去泛素化CD47保护其免于降解，抑制巨噬细胞吞噬；USP2药理学抑制降低CD47水平，增加M1极化和CD8? T细胞浸润。USP14在TAMs中稳定IMP2，增加CXCL2分泌并招募髓源性抑制细胞（MDSCs）；在TNBC中通过PCAT6/VEGFR2轴增加AKT/mTOR信号。USP5在多发性骨髓瘤中稳定STAT2，激活PFKFB4介导的糖酵解和乳酸产生，驱动M2极化。USP18在结直肠腺癌中与OGT协作稳定STAT2，促进M2极化。USP8在NSCLC中稳定PTK7，激活PI3K/AKT通路并诱导M2极化。OTUD5在TNBC中稳定巨噬细胞YAP，诱导MCP-1分泌并维持M2极化。USP15在RCC中稳定SQSTM1并抑制自噬，增加CCL2分泌并促进M2极化。USP1在ESCC中稳定CXCR4。相反，一部分DUBs发挥肿瘤保护作用：OTUD4在卵巢癌中通过对抗YAP1的K63连接泛素化限制其活性，抑制CCL2驱动的巨噬细胞募集并促进M2向M1转化。USP12在KRAS驱动肺癌中作为免疫守门人，其缺失触发NF-κB信号、增加M2浸润并削弱PD-1响应。USP40在骨肉瘤中稳定ACSF2维持铁死亡敏感性。USP48在CRC中稳定TAK1并减少NF-κB输出，对应M1富集TAM景观。
从E3连接酶和DUB研究中涌现的汇聚性和背景依赖性信号原则
不同泛素修饰酶常汇聚于一组有限的巨噬细胞命运决定信号通路，包括STAT3/STAT6、NF-κB、c-Myc、PI3K/AKT/mTOR、YAP/TAZ、HIF-1α、PD-L1和CD47/SIRPα。上游E3/DUB–底物模块受肿瘤类型、组织背景、巨噬细胞起源和局部微环境条件影响，形成“相对保守的下游信号核心+背景依赖性上游调节模块”的两层组织。STAT3/STAT6轴调节TAM极化，如SPOP缺陷稳定STAT3促进M2极化，TRAF3促进STAT6 K450泛素化增强M2极化。NF-κB作为背景依赖性炎症枢纽，泛素化决定其信号强度、持续时间和细胞后果。c-Myc和PI3K/AKT/mTOR构成免疫代谢调节模块，FBXW7通过促进c-Myc降解限制M2极化，NEDD4/NEDD4L或RNF126相关通路调节PTEN、PIK3CA和下游PI3K/AKT活性。YAP/TAZ和HIF-1α整合机械、缺氧和代谢应激，OTUD5依赖性YAP去泛素化支持M2极化。PD-L1和CD47/SIRPα构成末端免疫检查点枢纽，RNF125促进PD-L1泛素化降解，USP2稳定CD47。不同恶性肿瘤利用背景富集的上游模块，如胶质瘤中NEDD4L、STAT1、PI3K和细胞外囊泡相关机制突出；HCC常涉及线粒体应激、CCL2、NF-κB、自噬；CRC中TRAF、TRIM和Pellino相关泛素信号与炎症和STAT/NF-κB通路强交叉；BC研究反复涉及缺氧、脂质代谢、TFEB/线粒体自噬、YAP。
泛素化与其他PTMs的串话
磷酸化、乙酰化、SUMO化和泛素化可在同一底物上顺序、竞争或协作发生。FBXW7优先识别含有磷酸化Cdc4磷酸降解决定子基序的底物，建立激酶活性与泛素化降解的直接联系。TRIM24泛素化CBP at K119，促进其招募至STAT6并促进STAT6在K383位点乙酰化，从而限制IL-4驱动的M2极化。在前列腺癌中，UBC9介导STAT4在K350位点SUMO化，促进其随后泛素化和蛋白酶体依赖性降解，巨噬细胞特异性Ubc9缺陷或STAT4 K350突变增加STAT4稳定性和核定位，增强促炎巨噬细胞活化。
泛素化调节因子作为生物标志物的潜力
USP7在肾透明细胞癌中作为潜在组织诊断候选标志物，与高级别形态学特征和HIF2α稳定相关。肿瘤来源外泌体TRIM59是液体活检候选标志物，与肿瘤-巨噬细胞通讯相关。FBXW7、TRAF2、RNF125和PD-L1泛素化可能有助于识别具有不同巨噬细胞或免疫逃逸程序的肿瘤。USP7在HCC和上皮性卵巢癌中与肿瘤进展和不良临床结局相关。RNF125表达与CD4?和CD8? T细胞、巨噬细胞浸润正相关，且与HCC和LUAD中改善总生存相关。USP14? TAMs是GC中抗PD-1耐药的候选预测标志物，USP14稳定IMP2增加CXCL2分泌并促进MDSC募集。巨噬细胞GSK3β在HCC中与抗PD-1治疗抵抗相关，GSK3β缺陷改变PD-L1泛素化并增加抗PD-1敏感性。TRAF2–CD47轴可能与抗CD47治疗响应相关。
研究泛素信号的新兴技术
单细胞泛素组学旨在表征单个细胞中的泛素化事件，但目前尚未成为常规实验平台。空间蛋白质组学保留蛋白质表达解剖背景，如成像质谱流式细胞术可同时可视化多种细胞群体和信号标记。定量泛素蛋白质组学（如UbiFast结合串联质谱标签多重分析）可量化约10,000个泛素化位点。人工智能辅助预测（如DeepUSI）基于序列和特征预测E3和DUB底物。计算预测E3–底物相互作用平台（如UbiNet 2.0和UbiBrowser 2.0）整合实验验证和预测关系。
未来展望：PROTACs作为TME中巨噬细胞重编程策略
靶向蛋白降解（TPD）已从化学生物学概念发展为临床验证的治疗模式。经典PROTACs是异双功能分子，同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，诱导三元复合物形成、底物泛素化和蛋白酶体降解。Vepdegestrant（一种招募cereblon诱导雌激素受体降解的口服PROTAC）在ESR1突变ER阳性/HER2阴性晚期BC中改善无进展生存期。分子胶水通过重塑E3连接酶相互作用表面招募新底物。STAT3降解剂SD-36在多种骨髓瘤模型中减少IL-10诱导的M2样极化。脑靶向纳米载体递送BRD4 PROTAC ARV-825在胶质瘤中抑制肿瘤生长并减少M2样巨噬细胞极化。然而，目前尚无临床验证的TAM特异性降解剂。溶酶体靶向嵌合体、抗体基降解剂和自噬靶向策略可能适用于膜蛋白。
结论与展望
泛素-蛋白酶体系统（UPS）是调控肿瘤细胞与TAMs动态相互作用的中枢调节网络。E3泛素连接酶和DUBs的背景依赖性活性可促进肿瘤支持性或抗肿瘤巨噬细胞程序。然而，许多报道的E3/DUB–底物轴仅在最简单的癌症类型、细胞模型或实验背景中被表征。Pellino1提供背景依赖性的代表：在黑色素瘤中通过K63连接IRAK1泛素化和STAT1激活抑制IL-10驱动的M2c极化，而在结肠炎相关CRC中促进STAT3依赖性巨噬细胞介导的炎症和肿瘤发展。二分类M1/M2分类的局限性以及人类TAMs占据连续体状态需要整合定量泛素组学、单细胞和空间分析。DUBs是有吸引力的治疗靶点，其药理学抑制可同时抑制肿瘤细胞存活通路、减轻巨噬细胞介导的免疫抑制并增强免疫检查点阻断响应。E3连接酶活性可被调节以重塑巨噬细胞极化。靶向泛素信号需要合理的联合策略，将UPS调节剂与免疫治疗、代谢干预和巨噬细胞靶向方法整合。面临的障碍包括底物多效性、泛素系统功能冗余、系统性调节的脱靶毒性、TAM异质性和药物递送挑战。未来应转向对疾病相关E3/DUB–底物模块的空间和分子精确调节，包括巨噬细胞或TME响应性递送系统、底物或界面选择性药理学、背景依赖性诱导邻近方法和生物标志物指导的联合治疗。早期临床试验应纳入药效学评估，包括靶点参与、底物泛素化或降解、TAM状态转变和下游免疫效应。整合机制泛素生物学与单细胞和空间多组学、定量泛素组学、精准药物递送和纵向免疫监测将促进基于泛素的治疗策略发展，重编程巨噬细胞功能以重塑TME并提高癌症免疫治疗的疗效和持久性。
