靶向髓系细胞可塑性与代谢重编程以缓解T细胞功能障碍和耗竭相关状态并增强免疫检查点阻断（ICB）治疗

《Biomarker Research》：Targeting myeloid cell plasticity and metabolic reprogramming to alleviate T cell dysfunction and exhaustion-associated states and enhance immune checkpoint blockade therapy

免疫检查点阻断（ICB）疗法已在多种恶性肿瘤中取得临床进展，但原发性和获得性耐药限制了其在实体瘤中的疗效。肿瘤微环境（TME）中的髓系细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs），在缺氧和营养应激下发生代谢重编程。它们通过营养竞争、释放毒性代谢物和形成物理屏障，损伤效应T细胞功能，并可能促成耗竭相关状态，是一种关键耐药机制。本文综述髓系细胞的时空异质性及其免疫抑制表型背后的代谢网络，重点涉及脂质和胆固醇代谢失调、氨基酸重塑、糖酵解转换和亚细胞应激反应。研究人员分析代谢失调如何导致T细胞功能障碍，并在特定情境下通过营养竞争、毒性代谢物积累和抑制性受体配体上调促成耗竭相关转录程序，并总结靶向髓系细胞募集、表型重塑、代谢重编程和病理结构并与ICB联合的干预策略。研究人员讨论临床转化中的疗效异质性和安全性挑战，并强调多组学和计算生物学在指导下一代联合免疫治疗中的前景。理解髓系代谢可塑性可能为克服免疫治疗耐药和建立精准协同策略提供基础。

**引言：ICB的临床图景与挑战、物理与代谢屏障及靶向髓系代谢重编程**
以程序性死亡-1（PD-1）及其配体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）阻断为代表的ICB已在多种恶性肿瘤中取得较持久缓解，但实体瘤单药客观反应有限，原发性和获得性耐药常见。持续性慢性抗原暴露促使效应T细胞进入耗竭状态，表现为抑制性受体持续上调、增殖能力下降和细胞毒效应分子分泌减少。除经典耗竭外，代谢限制、氧化应激、T细胞受体（TCR）信号受损或营养剥夺也可导致T细胞功能障碍或抑制。实体瘤TME常呈免疫荒漠和免疫排斥表型，与细胞外基质（ECM）沉积、异常血管生成和癌相关成纤维细胞（CAFs）增殖相关；致密ECM网络阻碍药物穿透并排除抗原特异性CD8⁺T细胞。即使T细胞浸润，也面临缺氧和营养耗竭，肿瘤实质和基质细胞竞争葡萄糖、精氨酸和色氨酸，乳酸、活性氧（ROS）、脂质过氧化物和犬尿氨酸等进一步破坏T细胞代谢稳态。髓系细胞高丰度和强可塑性使其成为维持代谢屏障和限制T细胞适应性的关键群体。

**实体瘤中髓系细胞异质性与时空可塑性的多维解析**
TAMs起源具有异质性，主要包括胚胎卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞（TRMs）和骨髓来源单核细胞衍生巨噬细胞（Mo-TAMs）。TRMs可依赖集落刺激因子1受体（CSF1R）原位自我更新并参与ECM重塑；Mo-TAMs在C-C基序趋化因子配体2（CCL2）等招募下进入TME，在代谢应激下分化为强免疫抑制群体。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组显示，TREM2⁺、SPP1⁺和FOLR2⁺等巨噬细胞亚群具有不同空间分布和促瘤功能。TANs受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6驱动，经CXCL1/2/5/8-CXCR1/2轴募集至肿瘤。中性粒细胞可形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），通过肽酰精氨酸脱氨酶4（PAD4）介导组蛋白瓜氨酸化，形成物理屏障并限制CD8⁺T细胞浸润。MDSCs分为单核细胞型（M-MDSCs）和多形核型（PMN-MDSCs）；PMN-MDSCs主要依赖ROS，M-MDSCs主要依赖精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。肿瘤核心缺氧区与浸润边缘存在空间异质性：核心区髓系细胞糖酵解和乳酸生成增强，边缘区富集PMN-MDSCs并形成NETs屏障。

**驱动髓系细胞免疫抑制表型的核心代谢通路**
脂质和胆固醇代谢失调中，TAMs上调CD36和MSR1，增强胆固醇摄取，经ACAT1/SOAT1酯化形成脂滴；ABCA1/ABCG1介导的外流受损，持续胆固醇积累可参与PI3K/mTOR信号并上调ARG1。PMN-MDSCs经STAT3上调FATP2和CD36，促进脂滴积累和脂肪酸氧化（FAO），经COX-2生成前列腺素E₂（PGE₂），抑制T细胞功能。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）经LOX-1和CD36内吞，可能参与表观遗传重塑。氨基酸代谢重塑包括ARG1/iNOS介导L-精氨酸耗竭、IDO1/TDO2/IL4I1-犬尿氨酸-芳香烃受体（AhR）轴激活，以及谷氨酰胺经SLC1A5/ASCT2和GLS1支持TAMs和MDSCs存活。糖酵解异质性由缺氧诱导因子1α（HIF-1α）驱动，上调GLUT1、HK2、PFKFB3和LDHA；乳酸经单羧酸转运体（MCTs）进入髓系细胞，促进组蛋白乳酸化，尤其H3K18la，增强ARG1、VEGFA和IL-10转录。亚细胞应激包括内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR），IRE1α-XBP1s和PERK-ATF4通路促进免疫抑制；线粒体动力学失调和过量ROS产生维持PI3K/Akt和STAT3信号并稳定HIF-1α。

**髓系代谢-免疫互作轴塑造T细胞功能障碍与耗竭相关重编程的分子机制**
营养竞争可诱导T细胞代谢限制。髓系细胞高表达GLUT1和HK2，竞争葡萄糖，导致CD8⁺T细胞ATP不足、AMPK激活、mTORC1抑制和NFAT核转位受阻，并上调TOX及PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制受体。精氨酸/色氨酸剥夺经GCN2-eIF2α抑制CD3ζ翻译，损害TCR复合物组装并诱导细胞周期阻滞。代谢中间物可直接抑制T细胞：髓系来源ROS/活性氮（RNS）形成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），硝化TCR和CD8共受体，干扰免疫突触；微环境酸化经乳酸和H⁺积累抑制SNARE复合物组装、穿孔素/颗粒酶释放及颗粒酶B活性。缺氧和营养应激上调髓系细胞PD-L1、VISTA和半乳糖凝集素-9；持续PD-L1-PD-1信号招募SHP-1/SHP-2，抑制CD28-PI3K/Akt和Ras-MEK-ERK，并通过NFAT、NR4A和TOX驱动表观遗传重塑，使耗竭状态难以逆转。

**靶向髓系细胞可塑性和代谢异常的策略**
募集阻断包括CCR2、CXCR1/2拮抗及CSF1R靶向；CSF1R抑制可减少TAMs并影响胆固醇合成，但可诱导CAFs补偿性趋化因子、IGF-1旁路和TREM2⁺残留细胞。表型逆转策略包括抑制PI3Kγ、拮抗TREM2、阻断CD47-SIRPα，以及应用LXR/RXR激动剂、ARG1抑制剂和IDO1/TDO2抑制剂。靶向病理结构包括DNase I或PAD4抑制剂干预NETs，以及用GW4869阻断肿瘤来源小细胞外囊泡（sEVs）介导的代谢表型传递。与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合时，髓系代谢屏障可限制单药疗效；靶向髓系募集、脂质程序、氨基酸/乳酸限制、亚细胞应激和铁死亡相关脆弱性，以及髓系清除、分化和信号重编程，可能改善T细胞进入和ICI反应。安全性方面，CXCR1/2阻断可能致中性粒细胞减少，CSF1R抑制与肝毒性相关，NETs干预可能影响抗菌和血栓炎症平衡，故需生物标志物指导、间歇给药和区室限制递送。

**结论与未来展望**
未解决的关键科学问题包括髓系细胞谱系起源和表观异质性的空间分辨率、微环境代谢网络的生化冗余和并行补偿，以及系统激酶抑制与免疫稳态之间的治疗窗。计算生物学和多组学指导的下一代免疫治疗可通过空间转录组、单细胞蛋白组和代谢组解析髓系-淋巴互作网络；深度学习和高维分析可识别趋化因子梯度变化和单核细胞补偿扩增；计算结构生物学可优化抗体药物偶联物、免疫刺激抗体偶联物和纳米递送系统，实现髓系靶向调节与ICB的精准协同。