《Nanoscale Advances》：Advancements in buccal drug delivery: a mechanistic review of fast-disintegrating electrospun nanofiber matsOpen Access
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颊黏膜给药（buccal drug delivery）通过规避胃肠道（gastrointestinal, GI）降解和肝首过代谢（hepatic first-pass metabolism, FPM）实现快速吸收。然而，传统膜剂（films）、片剂（table
颊黏膜给药（buccal drug delivery）通过规避胃肠道（gastrointestinal, GI）降解和肝首过代谢（hepatic first-pass metabolism, FPM）实现快速吸收。然而，传统膜剂（films）、片剂（tablets）和贴剂（patches）存在水合缓慢和唾液冲刷（salivary washout）问题，常在药物渗透黏膜前延迟吸收。快速溶解（fast-dissolving, FD）电纺纳米纤维垫（electrospun nanofiber mats）克服了这些限制。这些垫在<30 s内崩解，并在～60 s内释放≥80–90%载药，其驱动因素包括纳米级纤维（100–900 nm）、巨大表面积、高孔隙率以及快速溶剂蒸发过程中形成的无定形固体分散体（amorphous solid dispersions, ASDs）。该文综述了材料选择（亲水性聚合物，如聚乙烯聚吡咯烷酮（polyvinylpolypyrrolidone, PVPP）、聚乙烯醇（poly(vinyl alcohol), PVA）和普鲁兰多糖（pullulan））、电纺参数以及结构变化（共混、同轴和多层），这些可实现瞬时毛细驱动润湿（capillary-driven wetting）、体积水合（volumetric hydration）和侵蚀介导的爆发释放（erosion-mediated burst release）。机制性认识得到Fick第一定律（Fick's first law）支持，表明瞬态过饱和（transient supersaturation）和缩短的扩散路径长度产生较传统系统高2–3倍的早期黏膜通量（early-phase mucosal flux）。该综述还强调了综合表征方法、代表性药物实例和转化中的实际障碍。快速溶解纳米纤维垫解决了颊黏膜给药的关键局限，尤其是快速起效挑战。在可放大性（scalability）、重现性（reproducibility）和法规标准化（regulatory standardization）方面的剩余挑战，可通过开发更好的体外（in vitro）和体内（in vivo）模型以及早期临床结论加以解决。
1. 文献检索策略
该综述在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行结构化检索，涵盖2000年至2026年6月的文献，重点为近五年的电纺技术、材料工程和转化进展。检索词包括电纺（electrospinning）、电纺纳米纤维（electrospun nanofibers）、快速崩解纳米纤维（fast-disintegrating nanofibers）、颊黏膜给药（buccal drug delivery）、口腔黏膜递送（oral mucosal delivery）、无定形固体分散体（amorphous solid dispersions, ASDs）、药物–聚合物相互作用、黏膜黏附（mucoadhesion）和渗透（permeation）等。纳入同行评议原始研究、综述和监管/药典文件，排除非制药电纺、无药物递送相关性的组织工程及无关口服剂型；优先选择具有详细理化表征、机制、制造和转化视角的研究。
2. 快速溶解（FD）颊黏膜电纺纳米纤维（NF）垫的背景与依据
颊黏膜给药（buccal drug delivery）可绕过胃肠道（GI）限制和肝首过代谢（FPM），药物经高度血管化的颊黏膜扩散至体循环。颊黏膜上皮厚约500–800 μm，唾液流约0.5–1.5 L/天，未刺激流率约0.3–0.5 mL min
?1。传统溶剂浇铸膜、片剂和贴剂受慢水合、唾液冲刷和上皮屏障影响，释放与约60–120 s的暴露窗口错配。FD电纺NF垫由100–900 nm纤维构成，具高比表面积和高孔隙率，快速溶剂蒸发可形成ASD，实现瞬时润湿、体积水合和与唾液动态同步的释放。该综述将FD定义为<30 s崩解、约60 s释放≥80–90%，并在约120 s生理变异内增强早期黏膜通量；同时纳入颊黏膜、舌下及口分散纳米纤维证据，用于机制外推。
3. FD颊黏膜NF垫的设计和制备原则
材料选择和制备需兼顾快速水合、无定形药物稳定和短暂黏膜接触。
3.1 核心功能的材料特性
所用聚合物应具高水亲和力、低交联密度和低结晶度，以促进毛细渗透和侵蚀驱动爆发释放。PVP、PVA、HPMC和pullulan等可通过氢键、偶极–偶极和范德华力与药物相互作用，降低分子迁移并抑制重结晶；Flory–Huggins相互作用参数（χ）较低者相容性更好。高玻璃化转变温度聚合物可动力学稳定过饱和ASD。PVA-昂丹司琼NFs、明胶-咖啡因NFs和环糊精包合物等显示快速崩解和高释放。壳聚糖等可提供短暂黏膜黏附而不形成黏性凝胶屏障。材料设计需满足高水亲和、药物–聚合物相容、低交联、适宜纤维直径/孔隙和短暂黏膜相互作用等要求。
3.2 制备原则和结构设计
电纺可同时调控纤维直径、孔隙率和固态分散。100–300 nm细纤维、高电压15–20 kV和低流速0.05 mL min
?1可提高比表面积；孔隙率决定水合由表面转向体积过程，低聚合物浓度、适宜湿度和沉积密度可增强纤维间距。PVP-酮洛芬体系显示高载药>20 wt%会致密化网络并延长崩解。快速溶剂蒸发可将药物动力学捕获为无定形，参数包括电压、黏度、电导率、表面张力和溶剂挥发性。共混电纺适用于爆发释放；同轴电纺可形成核–壳结构，如PVP-硝苯地平/阿托伐他汀约968 nm纤维仍12 s崩解；多层电纺可整合快速溶解层、黏膜黏附层和背衬层，但过厚或慢水合背衬会延长崩解。
4. 快速药物释放和黏膜渗透机制
FD颊黏膜NF垫接触唾液后依次发生瞬时润湿与毛细渗透、纤维塑化与崩解、聚合物溶解释放无定形药物、跨唾液层扩散及早期跨黏膜渗透。水使聚合物从玻璃态转变为橡胶态，纤维连接弱化并碎裂。药物释放形成瞬态过饱和和陡峭浓度梯度，Fick第一定律（J = DΔC/h）表明缩短扩散路径和提高ΔC可提高通量；Noyes–Whitney动力学因高表面积而加速。体外研究显示其黏膜通量较传统膜高2–3倍。药物经500–800 μm上皮的跨细胞和旁细胞途径进入固有层毛细血管，壳聚糖等可调节紧密连接。
4.1 代表性FD颊黏膜NF系统的机制验证
PVP-双氯芬酸NFs（387 nm，含5%超级崩解剂）0.4 s崩解，XRD证实完全无定形，120 s溶解，ex vivo通量较膜高3.7倍。PVA-咖啡因/核黄素NFs（260–370 nm，约4.5 s润湿）无XRD晶峰，<60 s释放100%，Korsmeyer–Peppas模型n = 0.62–0.79，R
2 > 0.95，表明孔隙率、体积水合和ASD共同驱动侵蚀介导爆发释放。
5. 表征方法
5.1 形貌和拓扑表征
SEM用于测定纤维直径（目标<500 nm）、珠粒、连通性和孔隙率（>70–80%）；AFM用于表面粗糙度和形貌。多潘立酮PVA NFs 280–565 nm、4–8 s崩解；pullulan/黄原胶维生素C NFs 181–261 nm、>80%孔隙、<3 s溶解；多层环丙沙星贴片显示互连层；昂丹司琼PVA垫低粗糙度支持<10 s水合。
5.2 固态表征
DSC、XRD和FTIR确认无定形化及药物–聚合物相互作用。地奥司明膜熔融焓由260.7 J g
?1降至23.6 J g
?1；丙氯拉嗪结晶度由87%降至8%；姜黄素PVP NFs无XRD峰；吲哚美辛纤维素垫显示氢键且无降解。这些方法证明电纺促进过饱和和ASD形成。
5.3 水合和崩解评价
由于缺乏药典标准，常用改良体外法、湿海绵/滤纸模型和小体积模拟唾液在37 °C下评价。高孔隙率驱动毛细芯吸，5–30 s崩解，接触角<30°提示铺展。PEO-利培酮NFs 1 s完全崩解，伊美格列明颊黏膜NFs 2 ± 1 s崩解，Eudragit
? E PO儿科NFs 0.5 s塌缩；>80–95%孔隙率与即时芯吸相关。
5.4 机械和功能完整性
需足够拉伸强度、断裂伸长率、杨氏模量和耐折性以承受操作和放置。HPMC/PEO共混口分散NFs拉伸强度1.2–3.8 MPa，杨氏模量30–120 MPa，断裂伸长率8–25%。核–壳口分散膜杨氏模量11.96–16.81 N mm
?2，拉伸强度约0.20 N mm
?2，断裂伸长率<5%，兼顾快速崩解和操作稳健性。
5.5 溶出和释放动力学
低体积溶出装置可更好模拟颊黏膜有限唾液，捕获<60 s释放>80%的爆发曲线。Higuchi或Korsmeyer–Peppas模型用于分析扩散和聚合物松弛。羧甲基curdlan/PEO NF中低修饰者数分钟内释放>60%，高修饰者转为水凝胶样控释，Peppas–Sahlin拟合R
2 > 0.99；聚天冬酰胺基快溶基质在模拟唾液（pH 6.8）中60 s内近完全释放。
5.6 黏膜黏附和跨黏膜评价
质构仪分离测试和ex vivo黏膜模型用于评价停留和渗透。黏附强度受聚合物组成、表面粗糙度和水合行为影响。普拉克索舌下电纺NFs较浇铸膜黏附降低，但足以初始放置；α-乳白蛋白基尼古丁NFs在猪颊黏膜上的累积渗透显著高于尼古丁溶液。
5.7 稳定性考虑
无定形纤维需在控温控湿下考察，ICH条件包括40 °C/75% RH加速和25 °C/60% RH长期。美洛昔康PVP/HP-β-CD NF垫在25 °C/60% RH下6个月保持光滑形貌和无定形，约14 s崩解；艾司西酞普兰/喹硫平PVP NFs室温4个月后仍无定形且2 s崩解。生命周期还需考虑包装、运输、残留溶剂（ICH Q3C）、水分、剂量均匀性和溶出。
5.8 当前体外评价局限和药典标准化未来方向
体外评价缺少标准化方法，人工唾液组成、介质体积、黏膜基底、停留时间和取样差异导致数据不一致。USP溶出装置和静态Franz扩散池难以模拟颊黏膜薄唾液层、唾液更新和口腔运动。毫流控/微流控溶出–渗透平台和仿生膜可更好模拟唾液流和渗透。未来需统一人工唾液、溶出体积、流速、膜、黏膜黏附方案和报告标准，以支持药典指南和监管转化。
6. FD颊黏膜NF垫的药物选择标准
该系统适合低至中剂量（≤50 mg）、需快速起效的药物，优选可形成ASD、log P约1–4、唾液稳定且用于急性适应症的小分子。避免高剂量、长停留和易被唾液酶降解的生物药/肽。代表性药物包括昂丹司琼、双氯芬酸、利培酮、尼古丁、丙氯拉嗪、多潘立酮、硝苯地平/阿托伐他汀、格列本脲、舒马曲普坦、美洛昔康、吡罗西康、布洛芬、对乙酰氨基酚/咖啡因和左沙丁胺醇等。载药通常10–30 wt%以避免珠粒，高浓度可能引起局部刺激。
7. FD颊黏膜NF系统的设计考虑和转化壁垒
高孔隙率（>80%）和亲水组成带来机械稳健性、黏膜保留、固态稳定和规模化挑战。
7.1 实际约束下的设计优化
纤维网络常拉伸强度<2 MPa且易碎，高载药>15 wt%加剧脆弱。pullulan或α-甲壳素共混可将模量提高1.5–3倍，同时保持<10 s崩解；PVA-pullulan昂丹司琼垫拉伸强度1.2 MPa。保留–溶解矛盾可通过低取代度硫醇化壳聚糖或壳聚糖-pullulan等短暂黏膜黏附聚合物缓解，在猪颊黏膜模型中通量提高1.8倍且<60 s释放。水敏和重结晶问题可用HP-β-CD或疏水组分稳定。
7.2 制造和法规障碍
单针电纺产能0.01–2 g h
?1，参数敏感影响关键质量属性（CQAs）。多喷嘴/无针平台如NanoSpider?可达约100 g h
?1，保持<500 nm纤维、<60 s释放和<5%批间变异，但电场、流体和纤维一致性仍具挑战。残留溶剂如DMF需控制，水相电纺可降低>90%残留溶剂。QbD、DOE和PAT可改善过程控制和CQAs。监管分类和药典标准仍不完善。电纺-3D打印、连续生产和无溶剂熔融电纺等混合技术具前景。
7.3 临床和以患者为中心的现实
体内性能受唾液变异、语音剪切等影响，非黏附垫可损失30–50%剂量，优化过饱和通量可缓解。临床证据仍有限，多数为体外/离体数据，早期人源研究显示相关口黏膜平台有前景；临床前佐米曲普坦超崩解纳米纤维贴剂显示<30 s崩解、1 min释放约82%、更快T
max、更高C
max和改善脑–血浆比。尚无FDA或EMA批准的电纺快速崩解颊黏膜药品。未来需GMP放大、监管路径和标准化质量标准。
8. 结论和未来方向
FD电纺颊黏膜NFs在高比表面积、互连多孔结构、无定形稳定和快速水合方面优于传统颊黏膜剂型，适合需快速起效或增溶的药物。但需协调材料、药物–聚合物相互作用、纤维结构和电纺参数，以平衡崩解、载药、机械完整性、黏膜保留和固态稳定性。挑战包括体外方法标准化不足、水分敏感、残留溶剂、批间重现性、放大及缺乏针对纳米纤维颊黏膜剂型的法规和药典要求。未来需生理相关测试平台、生命周期稳定性评估、QbD、PAT、可放大制造、AI/ML过程优化、混合制造、连续制造和绿色溶剂，并加强多学科合作，以推动临床和商业转化。
