单细胞多组学揭示SHH组蛋白瘤复发的分子驱动机制与调控程序

《Genome Medicine》：Longitudinal single-cell and spatial profiling of sonic hedgehog medulloblastoma identifies novel therapeutic targets

【字体：大中小】 时间：2026年10月18日 来源：Genome Medicine 10.8

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　　摘要背景声级刺猬（SHH）组蛋白瘤（MB）约占所有MB病例的三分之一，是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。尽管经过治疗，SHH MB的复发仍十分常见，且预后极差。针对复发性SHH MB的新疗法迫在眉睫，然而，复发的分子驱动机制仍知之甚少。方法我们对22例SHH MB样本（16例原发和

摘要

背景

声级刺猬（SHH）组蛋白瘤（MB）约占所有MB病例的三分之一，是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。尽管经过治疗，SHH MB的复发仍十分常见，且预后极差。针对复发性SHH MB的新疗法迫在眉睫，然而，复发的分子驱动机制仍知之甚少。

方法

我们对22例SHH MB样本（16例原发和6例复发）进行了分析，其中包括四对原发–复发患者配对样本，使用了重叠的单核RNA测序（snRNA-seq；n?=?16）、单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq；n?=?13）和空间转录组（n?=?6）队列。我们将这些数据与来自25例样本的外显子组衍生变异位点进行了整合，其中包含七位同时提供原发和复发样本的患者。用于验证的数据为来自48例样本（代表24对原发–复发配对）的全转录组测序数据。

结果

我们的分析显示，非同义肿瘤突变存在正选择证据，包括涉及TP53的DNA结合域和四聚化域的TP53突变。TP53突变与碱基切除修复（BER）基因表达下调以及顺式调控区域的可及性降低相关。复发肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）升高，并且存在与较差生存率相关的内质网（ER）应激表达程序。在复发疾病中，血管生成基因表达和推定的免疫抑制性髓系信号均有所增加。

结论

这些数据界定了与复发相关的细胞和调控程序，提出了候选治疗靶点和预后标志物，并为SHH MB提供了单细胞和空间图谱。

背景

声级刺猬（SHH）组蛋白瘤（MB）约占所有MB病例的三分之一，是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。尽管经过治疗，SHH MB的复发仍十分常见，且预后极差。针对复发性SHH MB的新疗法迫在眉睫，然而，复发的分子驱动机制仍知之甚少。

方法

我们对22例SHH MB样本（16例原发和6例复发）进行了分析，其中包括四对原发–复发患者配对样本，使用了重叠的单核RNA测序（snRNA-seq；n?=?16）、单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq；n?=?13）和空间转录组（n?=?6）队列。我们将这些数据与来自25例样本的外显子组衍生变异位点进行了整合，其中包含七位同时提供原发和复发样本的患者。用于验证的数据为来自48例样本（代表24对原发–复发配对）的全转录组测序数据。

结果

我们的分析显示，非同义肿瘤突变存在正选择证据，包括涉及TP53的DNA结合域和四聚化域的TP53突变。TP53突变与碱基切除修复（BER）基因表达下调以及顺式调控区域的可及性降低相关。复发肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）升高，并且存在与较差生存率相关的内质网（ER）应激表达程序。在复发疾病中，血管生成基因表达和推定的免疫抑制性髓系信号均有所增加。