突尼斯家族皮层发育畸形的全外显子组测序揭示新型基因变异及其分子机制

《Human Genomics》：Electroclinical and genetic profiling of Tunisian families with malformations of cortical development: report of novel DENND5A mutation, functional DYNC1H/DCX variants and structural correlates

摘要

背景

皮层发育畸形（MCD）是一类由于胚胎发育过程中神经元增殖和迁移受阻而引起的神经发育障碍，也是癫痫和发育障碍的主要原因之一。尽管已有大量基因被证实与此相关，但特定变异的作用机制以及特定人群的突变谱仍尚未完全明确，特别是在代表性不足的地区。

方法

本研究利用全外显子组测序、分离分析和高分辨率结构建模，对三个突尼斯家庭的皮层发育畸形的遗传基础进行了探索。

结果

我们在一例伴有严重全面发育迟缓、皮层发育畸形及其他脑结构缺陷的发育性和癫痫性脑病患者中，发现了一处新的功能丧失型DENND5A突变（p.Glu423LysfsTer13）。我们还报道了突尼斯首例新发DYNC1H1连接结构域变异（p.Arg1623Gln）病例，该患儿表现为严重多小脑回畸形、小头畸形和先天性白内障，并证明该替换破坏了维持动力蛋白连接区稳定性所需的保守静电相互作用。此外，在一例无脑回-皮层下条带异位形成患者中发现了一处新发DCX突变（p.Arg186Leu），并支持双短链蛋白微管结合界面在Arg186替换位点上的趋同稳定性降低，提示神经元迁移障碍中存在残基特异性脆弱性。另外，还发现了一处截短型SEZ6L变异（p.Trp858Ter），该基因被认为是潜在的自闭相关候选基因，提示其可能对表型变异具有修饰作用。

结论

综上所述，本研究扩展了北非地区皮层发育畸形的突变谱，为MCD的分子机制提供了增量证据，并为神经发育障碍的基因型-表型相关性贡献了有价值的数据。