直接效应乘法推断（DEMI）：基于成对临床关系的因果预测，应用于抗抑郁反应

《Journal of Biomedical Informatics》：Direct Effects Multiplicative Inference (DEMI): causal prediction from pairwise clinical relationships, applied to antidepressant response

　　

# 直接效应乘法推断（DEMI）

## 摘要

**目的**
本文介绍了一种名为直接效应乘法推断（Direct Effects Multiplicative Inference，DEMI）的因果算法。该算法通过医学知识库进行推理，并利用直接、无中介的效应预测临床结果。本研究将DEMI的表现与逻辑回归进行了比较，后者是一种常用于分析患者级别表格数据的通用推断机制。

**方法**
我们从"All of Us"数据库中提取了4.3亿条医学概念对之间的关系。DEMI利用该知识库，通过三个步骤来预测结果的概率：（1）使用成对优先计数对患者特征进行时间排序；（2）按时间顺序从后向前，将每个特征的总效应递归分解为直接和间接（中介）组成部分；（3）将直接效应以乘法方式聚合，以估计结果的几率。DEMI使用的是医学知识库中报告的两变量之间的分布。逻辑回归使用的是患者级别的表格数据，其中包含所有变量的联合分布。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）来评估性能。

**结果**
DEMI对15种抗抑郁药的反应预测的平均AUC为0.934（范围，0.512–0.996）。逻辑回归获得了类似的判别能力（平均AUC，0.935；范围，0.512–1.000）。在α = 0.05时，两种方法之间无显著差异。DEMI在不访问患者特征联合分布的情况下，利用预计算的成对统计量实现了相当的判别能力。在相同的变量选择规则下，DEMI平均比逻辑回归每个任务可多用113个预测因子。

**结论**
DEMI从医学知识库预测抗抑郁药反应的表现与逻辑回归从患者级别数据进行预测的表现相当。在其结构假设下（无未测量的混杂和正确的时间排序），它通过隔离直接、无中介的预测因子并排除通过中间变量起作用的效果来实现这一点。

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## 引言

大型语言模型（LLMs）通常通过思维链（Chain-of-Thought，CoT）推理来处理医学推断，即将临床问题分解为一系列中间步骤，例如识别疾病、提取相关患者特征、评估禁忌症和比较治疗方案。这种结构化分解可以改善回答医学问题和决策支持任务的性能[1]，[2]。然而，CoT本身并不具有因果性。其中间步骤之所以被生成，是因为它们对预测有用，而不是因为它们对应于直接的因果机制。因此，CoT推理可能会混合上游原因、下游结果、中介变量和相关变量，而并未明确区分它们，当准确的推断依赖于因果结构而非启发式排序时，其性能可能会下降[3]，[4]，[5]，[6]，[7]，[8]，[9]。这一局限性激发了对AI系统另一种推断程序的需求，在这种程序中，每个中间步骤对应于显式因果链中的一个中介变量。然后该算法通过去除其效应的中介部分来隔离每个变量的直接效应。

DEMI的实际动机可以通过一项评估任务来说明：预测对舍曲林（sertraline）的反应，这是本研究中考察的15种抗抑郁药结果之一。假设某患者的可用信息包括焦虑症既往诊断、重度抑郁症（MDD）既往诊断以及对西酞普兰反应不佳。这些特征是相互依赖的：焦虑症和MDD经常同时发生，而西酞普兰反应不佳可能反映与这两种疾病相关的治疗史。因此，将这三个特征视为独立证据可能会使同一条通路的部分被重复计算多次。DEMI将当前患者可用的特征与人口层面的成对共现和优先计数相结合，不需要用于估计逻辑回归系数的患者级别训练矩阵。方法部分将通过这些特征的时间排序、总效应估计、中介成分移除和舍曲林反应预测来说明计算过程。

在本文中，医学知识库指的是变量之间关系的存储，而不是关于单个患者记录的存储。在我们的应用中，该知识库由跨人群聚合的医学概念对的共现和时间优先计数组成。知识库中不存储患者级别记录，预测时也不需要。AI平台和DEMI所查询的就是这种类型的知识库，而无需患者级别记录。

临床预测中的一个核心难点在于，诊断、治疗和患者特征之间存在强烈的相互依赖关系。因此，假设预测因子之间条件独立的方法，如朴素贝叶斯，在高维医学数据中可能存在偏差[10]，[11]。通过链式法则进行精确分解通常不切实际，因为后面的项需要条件于越来越大的变量集，而这些变量集无法仅从成对统计量中可靠估计[12]。逻辑回归通过联合建模来处理依赖性，但它需要患者级别的表格数据，因此当只有概念之间的聚合关系可用时无法应用。

直接效应乘法推断（DEMI）被提议作为该场景下的替代推断框架。DEMI利用成对共现和时间优先信息，将每个变量与结果的总关联分离为直接和间接组成部分。通过去除中介通路，DEMI仅保留非冗余的直接效应，然后以乘法方式聚合这些效应以估计结果的几率。该算法在医学知识库上运行，而不是在单个患者记录上运行。在本研究中，该知识库是从"All of Us"数据库派生的。它包含了4.3亿对医学概念的聚合共现计数和时间排序信息[13]，[14]。DEMI不需要患者特征的完整联合分布，可以使用医学概念对之间的关系来预测结果。

本研究评估了从此类知识库进行推断是否能够近似从完整患者级别数据构建的回归模型的性能。我们通过预测抑郁症患者对14种抗抑郁药的反应以及一个额外的"其他"类别来评估DEMI[15]，[16]，[17]。然后将它的判别能力与在同一基础人群上使用完整表格数据训练的逻辑回归进行比较。

表1概述了本研究在临床和方法学上的意义，说明了所解决的问题、已有认知、本文新增内容以及谁将从新知识中受益。

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## 相关工作

提出了众多方法来估计结果概率P(Y|Z)，其中Y是感兴趣的二元临床结果（例如，对某种抗抑郁药的反应），Z = {Z1, …, Zn}是作为预测因子可用的二元患者特征集（例如，诊断、既往治疗、人口统计指标），当预测因子统计上相关时。这些努力取得了不同程度的成功。朴素贝叶斯分类器因其可处理性而在医学中被广泛使用，但假设了条件独立关系……

## 符号表示

变量对X1, …, Xk之间的关系维护在医学知识库中。其最简单的形式以每对变量的共现计数表示，记为CXi∩Xj。函数C()返回具有指定特征的独立患者数量。例如，CXi=1∩Xj=0是具有特征Xi存在且Xj不存在的患者数量。两个变量之间的关系由4个计数提供：aij=CXi∩Xj，bij=CXi∩?Xj，cij=C?Xi∩Xj，

## 结果

DEMI算法和逻辑回归在预测对14种不同抗抑郁药以及一个额外的"其他"类别的反应方面的准确性如表3所示。在这15个预测任务中，使用完整数据，DEMI的平均AUC为0.934，AUC值从0.512到0.996不等。逻辑回归也在相同的15个预测任务上进行评估，同样使用完整数据。逻辑回归也表现准确（平均AUC = 0.935；范围0.512 – 1.000）。

## 讨论

DEMI获得了与逻辑回归相当的平均判别能力。它从聚合的成对关系构建预测，而逻辑回归则从包含联合预测因子和结果的患者级别行中估计系数。在跨越15个预测任务的比较评估中，DEMI和逻辑回归的平均AUC无统计学显著差异。这些发现表明，时间有序的成对信息可以近似完整联合分布的某些方面。

## 结论

DEMI算法代表了从医学知识库中的成对关系进行因果推断的一种原则性、可扩展的方法。在"All of Us"中的15个抗抑郁药反应预测任务中，它在仅使用共现和时间优先计数的情况下，匹配了从完整患者级别数据训练的逻辑回归模型的判别能力。因为其估计是由所观测特征中的成对关系组装而成，它可以产生……

## 数据声明

实现DEMI算法的代码可在公开GitHub仓库（https://github.com/lybargerlanguagelab/demilybargerlanguagelab/demi: Direct Effects Multiplicative Inference (DEMI), causal prediction from pairwise clinical relationships. Code for Alemi et al., Journal of Biomedical Informatics (in press); release pending.）中用于非商业目的。成对医学关系注册表可通过以患者为中心的结果研究数据仓库获取。All of Us伦理声明本文所述分析使用"All of Us"研究计划（美国国家卫生研究院（NIH）的一项倡议）的去标识化数据进行。数据集的访问通过机构批准获得，并符合所有相关法律、法规和机构准则。乔治梅森大学机构审查委员会（IRB）将本研究决定为免于人类受试者审查。

## CRediT作者贡献声明

Farrokh Alemi：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿撰写，可视化，验证，监督，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取，形式化分析，概念化。Yili Lin：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿撰写，可视化，验证，软件，资源，方法论，调查，形式化分析，数据整理，概念化。Hadeel R.A. Elyazori：撰写 – 审阅与编辑，软件，资源，数据。

## 利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Farrokh Alemi报告，本文描述的算法是一项待审专利申请（申请号19/253,342）的主题。其余作者声明他们不存在已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。

## 致谢

本文报告的研究由以患者为中心的结果研究所（PCORI）拨款ME-2024C1-36732资助。本文中的观点完全由作者负责，不一定代表PCORI、其董事会或方法委员会的观点。

我们衷心感谢"All of Us"研究计划的参与者，没有他们的贡献，本研究将无法实现。我们也感谢国家卫生研究院……

Farrokh Alemi | Yili Lin | Hadeel R.A. Elyazori | Vladimir Franzuela Cardenas | Niloofar Ramezani | Kevin Lybarger