《Journal of Clinical Lipidology》：GPIHBP1 autoantibody positivity in patients with recurrent severe hypertriglyceridemia: frequency, phenotype, and derivation of an exploratory screening score
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自身免疫性乳糜微粒血症综合征可由抗糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）自身抗体引起。研究人员旨在确定GPIHBP1自身抗体升高（AAb+）患者的患病率，描述其与多因素性乳糜微粒血症综合征（MCS）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）相比的
自身免疫性乳糜微粒血症综合征可由抗糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）自身抗体引起。研究人员旨在确定GPIHBP1自身抗体升高（AAb+）患者的患病率，描述其与多因素性乳糜微粒血症综合征（MCS）和家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）相比的临床、遗传和生化特征，并制定临床GPIHBP1自身抗体相关自身免疫性乳糜微粒血症综合征（GACS）评分。方法：研究人员招募了203名复发性重度高甘油三酯血症患者。测定了甘油三酯相关遗传学和生化变量：血脂、载脂蛋白、脂蛋白脂肪酶（LPL）活性和质量以及GPIHBP1自身抗体水平。进行统计分析以确定与急性胰腺炎独立相关的变量，评估MCS、AAb+（自身抗体水平≥58 U/mL）和FCS之间的差异，并制定GACS评分。结果：AAb+（11.3%）和FCS（10.3%）的比例相似。AAb+患者表现出：与MCS相比，GPIHBP1/LPL遗传变异比例更高，急性（复发性）胰腺炎、脾肿大、极端高甘油三酯血症（eHTG；甘油三酯≥2000 mg/dL）病史、自身免疫病和乳糜微粒甘油三酯水平更高。相反，AAb+病例的酒精消费比例以及LPL活性和质量低于MCS。GPIHBP1自身抗体升高与急性胰腺炎独立相关。自身免疫病、急性胰腺炎、eHTG和无酒精消费是AAb+的独立预测因子，从而定义了GACS评分和推荐自身抗体检测的截断值≥2（在排除FCS后）。结论：在这个复发性重度高甘油三酯血症患者的多中心转诊队列中，GPIHBP1自身抗体阳性与FCS一样普遍且临床严重。提出的GACS评分提供了一个有前景的工具，经过独立验证后，可能有助于临床医生的医疗决策。
严重高甘油三酯血症（sHTG，空腹血清甘油三酯≥1000 mg/dL）常伴随高乳糜微粒血症（HCM，乳糜微粒在循环中过量积聚）。HCM的病因可分为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS，由LPL、GPIHBP1、LMF1、APOC2或APOA5基因致病性双等位变异引起的超罕见单基因疾病）和多因素性乳糜微粒血症综合征（MCS）。临床上，FCS与MCS的鉴别面临挑战，因为二者均可表现为急性腹痛和/或高甘油三酯血症相关急性胰腺炎（HTG-AP），甚至反复发作。在MCS范畴内，还存在一种由GPIHBP1自身抗体介导的自身免疫性乳糜微粒血症综合征（GACS），其患病率尚不清楚。GPIHBP1自身抗体阻断脂蛋白脂肪酶（LPL）向血管腔的转运，严重限制脂解活性，导致患者出现高乳糜微粒血症、I型高脂蛋白血症（HLPI）以及复发性胰腺炎，且对常规降脂药物反应有限。这些特征使GPIHBP1自身抗体阳性（AAb+）患者临床表型接近FCS，但缺乏系统性比较。因此，本研究旨在明确复发性sHTG患者中AAb+的患病率，全面比较其与MCS和FCS的临床、遗传和生化特征，并开发实用的GACS筛查评分。
研究人员开展了一项多中心国际队列研究，于2014年3月至2024年4月连续招募了203名至少两次空腹甘油三酯≥1000 mg/dL的复发性sHTG患者。队列来源包括墨西哥一个中心2例、西班牙动脉粥样硬化学会血脂异常注册的23个血脂单位200例，以及初级保健中心1例。关键技术方法如下：采用商品化ELISA检测血清GPIHBP1自身抗体，以≥58 U/mL为阳性截止值；进行血脂和载脂蛋白谱分析；在肝素后血浆中测定LPL活性（氚化三油酸甘油酯底物）和LPL质量（ELISA）；对52个甘油三酯代谢相关基因进行靶向下一代测序（NGS），涵盖FCS的5个经典致病基因（LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1）。统计上使用Kruskal-Wallis检验、卡方检验、逐步Wald logistic回归及弹性网络惩罚的广义线性模型，并通过1000次bootstrap重采样进行内部验证和乐观度校正。
**患病率及GPIHBP1自身抗体升高患者的特征**：在203例患者中，24例（11.8%）检出GPIHBP1自身抗体升高，其中1例合并APOA5双等位变异而归入FCS组，故AAb+实际为23例（11.3%），FCS为21例（10.3%），比例几乎相同。三组自身抗体水平中位数分别为MCS 23.5 U/mL、AAb+ 82.2 U/mL、FCS 20.5 U/mL。与MCS相比，AAb+患者具有更高的GPIHBP1/LPL甘油三酯升高等位基因比例，急性（复发性）胰腺炎、脾肿大、极端高甘油三酯血症（eHTG，甘油三酯≥2000 mg/dL）病史、自身免疫病患病率及乳糜微粒甘油三酯水平均显著增高，而酒精消费比例、肝素后LPL活性和LPL质量、LDL胆固醇（LDL-C）和HDL胆固醇（HDL-C）则显著降低。与FCS相比，AAb+患者BMI、LDL-C、载脂蛋白B（ApoB）和载脂蛋白C-II（ApoC-II）水平更高，动脉高血压、2型糖尿病和自身免疫病患病率更高，但女性比例、载脂蛋白B-48（ApoB-48）水平和HLPI患病率较低。6例经低肝素后LPL质量确证的CAAb+患者表现出极高的自身抗体水平以及更高的HLPI和自身免疫病患病率。平行logistic回归模型显示，GPIHBP1自身抗体≥58 U/mL与HTG相关胰腺炎独立相关（OR分别为4.778和4.182）。
**GPIHBP1自身抗体升高患者的筛查与诊断**：在排除FCS后，二元逐步logistic回归模型确定酒精摄入、自身免疫病、急性胰腺炎和eHTG病史为AAb+的独立预测因子，其中酒精摄入为负向预测因子。据此构建GACS评分：酒精摄入-3分、自身免疫病+4分、急性胰腺炎+2分、eHTG病史+3分，总分范围-3至9分。受试者工作特征（ROC）曲线显示评分的曲线下面积（AUC）为0.832（95% CI 0.7371–0.9072）。内部验证乐观度为0.015，校正后AUC为0.817。以GACS评分≥2作为推荐检测自身抗体的阈值时，敏感性为91%，特异性为53%。将自身免疫病限定为严格临床诊断的敏感性分析仍保持良好判别力（AUC=0.8188）。
讨论部分总结：本研究首次证明在复发性sHTG转诊队列中AAb+比例与FCS相当，且AAb+临床表型更接近FCS。GPIHBP1基因错义变异可能在某些条件下促进自身抗体产生。GACS评分及诊断流程为临床提供实用筛查工具，但尚需独立验证。局限性包括：评分在儿科人群中因酒精摄入等组分不适用而受限；单次横断面测量可能低估患病率；AAb+样本量较小；部分患者未采集肝素后血浆；未评估LPL自身抗体；免疫抑制治疗可能影响评分效能。结论为：在此复发性重度高甘油三酯血症患者的多中心转诊队列中，GPIHBP1自身抗体阳性与FCS一样普遍且临床严重。提出的GACS评分提供了一个有前景的工具，经过独立验证后，可能有助于临床医生的医疗决策。
