RSAD2经CXCL1–CXCR1/2信号通路促进子宫内膜癌进展及肿瘤-巨噬细胞互作

《Journal of Translational Medicine》：Integrative multi-omics analysis implicates RSAD2-associated CXCL1–CXCR1/2 signaling in tumor–macrophage communication and progression of endometrial cancer

　　# 摘要## 背景子宫内膜癌（EC）的免疫治疗因患者间的异质性面临挑战，且将肿瘤内在程序与肿瘤微环境相关联的生物标志物仍然有限。本研究旨在识别与免疫相关的预后因素，并探讨RSAD2在子宫内膜癌进展及肿瘤-巨噬细胞通讯中的作用。## 方法通过整合TCGA-UCEC多组学分析构建预后签名，并优先筛选Radical S-腺苷甲硫氨酸结构域蛋白2（RSAD2）进行深入研究。采用功能获得和功能缺失实验以及异种移植模型评估RSAD2的功能效应。利用bulk RNA测序、公共单细胞RNA测序、qRT-PCR、ELISA以及巨噬细胞条件培养基和共培养实验（联合CXCR1/2抑制剂SX-517）探索RSAD2相关信号通路。在回顾性子宫内膜癌队列（*n* = 254）中，通过免疫组化、多重免疫组化和生存分析评估其临床相关性。## 结果多组学评分可根据生存状态和不同的免疫特征对TCGA-UCEC患者进行分层，RSAD2与巨噬细胞相关免疫特征呈不良生存关联。RSAD2过表达增强了子宫内膜癌细胞增殖、迁移、侵袭、集落形成、类器官形成及异种移植生长，而RSAD2敲低则产生相反效应。转录组学和生化分析将RSAD2与RAF–MEK–ERK通路激活及CXCL1表达增加相关联，且在炎症刺激下CXCL1分泌随RSAD2表达呈一致性变化。RSAD2过表达的子宫内膜癌细胞条件培养基可增强THP-1来源巨噬细胞的趋化作用，并诱导混合活化相关的转录反应，该效应可被CXCR1/2抑制所减弱。在临床队列中，EC组织中RSAD2表达升高，且单变量分析显示其与免疫细胞浸润及较差生存预后相关。## 结论RSAD2是子宫内膜癌进展的候选生物标志物。我们的发现支持RSAD2相关CXCL1–CXCR1/2信号通路在肿瘤-巨噬细胞通讯中可能发挥作用，但仍需进一步的配体特异性、遗传学及免疫完整性验证以确立其机制性和转化意义。