髓系来源IL6/JAK/STAT3轴重塑免疫微环境驱动结肠炎相关癌变

《Journal of Translational Medicine》：Myeloid-derived IL6/JAK/STAT3 signaling establishes a spatially organized immunosuppressive niche to fuel colitis-associated carcinogenesis

摘要

背景

慢性炎症驱动结肠炎的恶性转化，但其潜在机制尚未完全阐明。IL6/JAK/STAT3轴已被证实参与炎症相关癌症的发生发展，但其在结肠炎相关 carcinogenesis（CAC）过程中的确切细胞来源、空间组织结构和功能动态仍有待系统研究。

方法

在野生型和Apc^Min/+小鼠中建立DSS诱导的结肠炎模型和AOM/DSS诱导的CAC模型，并进行生存分析和组织学评估。采用多组学方法，包括bulk RNA-seq（n?=?5，每组5个样本）、时间序列RNA-seq（每时间点每组3个样本）、单细胞RNA-seq（每组3个样本）和空间转录组学（每组1个样本），对转录组动力学和细胞异质性进行表征。利用IL6基因敲除小鼠验证IL6的功能作用。通过结肠镜检查、组织学分析和免疫浸润分析评估疾病严重程度和肿瘤负荷。

结果

单细胞转录组学分析揭示，在CAC进展过程中免疫微环境发生协同重塑，表现为M2型巨噬细胞极化以及调节性T细胞和B细胞亚群的扩增。IL6表现出阶段依赖性双重特征：在急性结肠炎期间，IL6对黏膜保护至关重要；而在慢性期，由M2极化巨噬细胞和基质细胞持续表达的IL6驱动了JAK/STAT3的持续激活。空间转录组学鉴定出一个独特的髓系富集微环境，与增殖性上皮细胞共定位，将IL6来源与肿瘤启动区域在物理上耦联。小鼠中IL6的消融加剧了急性结肠炎，但 paradoxically（反常地）减轻了CAC中的肿瘤发展，证实了IL6在 carcinogenesis 中的致病作用。

结论

这些发现确立了髓系来源的IL6/JAK/STAT3轴作为调控免疫抑制性微环境并驱动结肠炎向结直肠癌转化的主要调节通路。该通路可作为预防炎症性肠病恶性进展的潜在治疗靶点。

背景

慢性炎症驱动结肠炎的恶性转化，但其潜在机制尚未完全阐明。IL6/JAK/STAT3轴已被证实参与炎症相关癌症的发生发展，但其在结肠炎相关carcinogenesis（CAC）过程中的确切细胞来源、空间组织结构和功能动态仍有待系统研究。

方法

在野生型和Apc^Min/+小鼠中建立DSS诱导的结肠炎模型和AOM/DSS诱导的CAC模型，并进行生存分析和组织学评估。采用多组学方法，包括bulk RNA-seq（n?=?5，每组5个样本）、时间序列RNA-seq（每时间点每组3个样本）、单细胞RNA-seq（每组3个样本）和空间转录组学（每组1个样本），对转录组动力学和细胞异质性进行表征。利用IL6基因敲除小鼠验证IL6的功能作用。通过结肠镜检查、组织学分析和免疫浸润分析评估疾病严重程度和肿瘤负荷。

结果

单细胞转录组学分析揭示，在CAC进展过程中免疫微环境发生协同重塑，表现为M2型巨噬细胞极化以及调节性T细胞和B细胞亚群的扩增。IL6表现出阶段依赖性双重特征：在急性结肠炎期间，IL6对黏膜保护至关重要；而在慢性期，由M2极化巨噬细胞和基质细胞持续表达的IL6驱动了JAK/STAT3的持续激活。空间转录组学鉴定出一个独特的髓系富集微环境，与增殖性上皮细胞共定位，将IL6来源与肿瘤启动区域在物理上耦联。小鼠中IL6的消融加剧了急性结肠炎，但反常地减轻了CAC中的肿瘤发展，证实了IL6在carcinogenesis中的致病作用。

结论

这些发现确立了髓系来源的IL6/JAK/STAT3轴作为调控免疫抑制性微环境并驱动结肠炎向结直肠癌转化的主要调节通路。该通路可作为预防炎症性肠病恶性进展的潜在治疗靶点。