《Journal of Controlled Release》：Nanomedicine strategies for overcoming cellular and microenvironmental barriers to cuproptosis-based cancer therapy
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摘要铜死亡是一种由线粒体蛋白质毒性应激驱动的铜依赖性受调控细胞死亡形式，已成为癌症治疗的一个有前景的治疗靶点。然而，其临床转化受到细胞和微环境屏障的限制，这些屏障阻碍了有效的铜递送、细胞内铜蓄积、线粒体参与以及抗肿瘤免疫激活。本综述总结了铜死亡的分子基础，包括铜稳态、线粒体铜
摘要
铜死亡是一种由线粒体蛋白质毒性应激驱动的铜依赖性受调控细胞死亡形式，已成为癌症治疗的一个有前景的治疗靶点。然而，其临床转化受到细胞和微环境屏障的限制，这些屏障阻碍了有效的铜递送、细胞内铜蓄积、线粒体参与以及抗肿瘤免疫激活。本综述总结了铜死亡的分子基础，包括铜稳态、线粒体铜转运、脂酰化蛋白聚集以及铁硫簇破坏。随后，我们探讨了失调的铜转运、谷胱甘肽介导的缓冲作用、代谢重编程、缺氧和免疫抑制性肿瘤微环境如何削弱基于铜死亡的治疗效果。聚焦于这些屏障，我们讨论了旨在调节铜稳态、耗竭谷胱甘肽、重编程肿瘤代谢、缓解缺氧和增强抗肿瘤免疫的纳米医学策略。这些多功能平台能够实现肿瘤选择性铜递送和时空可控激活，同时整合互补的治疗方式。最后，我们指出了尚未解决的关键挑战，包括机制理解不完整、肿瘤异质性、铜死亡缺乏实时监测以及需要在治疗有效性与全身性铜毒性之间取得平衡。从系统层面整合纳米医学、机制生物学和计算设计，可能有助于开发更安全、更精准且具有临床可行性的基于铜死亡的癌症疗法。
引言
铜是一种必需的微量元素，调控着多种基本生物过程，包括线粒体呼吸、抗氧化防御和酶促催化 [1], [2], [3], [4]。在生理条件下，细胞内铜水平通过转运蛋白、伴侣蛋白和缓冲系统组成的整合网络进行严格调控，在维持其生物利用度的同时防止细胞毒性蓄积 [5], [6]。然而，在癌症中，这种平衡常被打破，代谢重编程和氧化还原应激增强可促进铜失调 [7], [8]。
铜死亡——一种铜依赖性受调控细胞死亡方式的发现，最近揭示了一个先前未被认识的肿瘤细胞脆弱性，与线粒体代谢密切相关 [9], [10], [11]。与其他受调控细胞死亡形式不同，铜死亡在机制上与铜直接结合三羧酸循环（TCA）的脂酰化组分相关，导致蛋白质毒性应激、线粒体功能障碍崩溃，进而引发细胞死亡。这种对线粒体活动的严格依赖性将铜死亡与凋亡、铁死亡和其他经典死亡途径区分开来，从而确立了其作为一种代谢门控的细胞命运调控形式 [12], [13]。
尽管具有相当大的治疗前景，基于铜死亡的癌症治疗的临床转化仍受到多种生物学和治疗屏障的阻碍。肿瘤微环境和恶性细胞固有的适应能力对有效的铜递送、细胞内蓄积以及随之产生的蛋白质毒性损伤构成了严峻约束 [14], [15]。此外，固有代谢特征、抗氧化缓冲能力以及适应性细胞反应可能削弱铜死亡的诱导效果。同时，抗肿瘤免疫激活微弱以及普遍存在的免疫抑制环境进一步削弱了铜死亡相关免疫反应所能带来的潜在益处。综合而言，这些多方面屏障损害了基于铜死亡策略的有效性和转化潜力，凸显了迫切需要创新方法来克服这些局限性（图1）。
在此背景下，纳米医学已作为一种强有力的平台出现，能够克服上述局限性，实现可控的铜递送、肿瘤特异性蓄积和刺激响应性激活 [16], [17]。多种工程化纳米系统，包括配位组装体、高分子载体和多功能杂化纳米结构，已被开发用于增强细胞内铜载量并提高治疗选择性。纳米医学不仅可作为铜载体，还提供了在单一平台中整合多种治疗功能的独特机会，便于同时调控铜稳态、氧化还原平衡、肿瘤代谢、缺氧和抗肿瘤免疫。此类多功能和可编程设计使时空可控的治疗干预成为可能，放大协同治疗效果，并减轻脱靶毒性。这些独特属性使纳米医学成为突破当前限制铜死亡临床前景的细胞和微环境屏障的理想战略框架。
以往的综述已总结了铜死亡的分子基础和治疗应用，通常按照材料组成、递送平台或联合方式对纳米医学策略进行分类 [16], [18]。与此不同，本综述采用生物学屏障导向的框架，将铜死亡抵抗的主要决定因素——包括失调的铜转运、谷胱甘肽介导的缓冲、代谢重编程、缺氧和免疫抑制——与相应的纳米医学干预措施联系起来。这一视角将焦点从罗列单个纳米平台转向理解为何铜递送并不总能有效诱导铜死亡，以及递送系统如何设计以克服特定的耐药机制。我们首先阐述铜死亡的分子基础，然后探讨限制其治疗有效性的细胞和微环境屏障。随后，我们讨论了调节铜稳态、氧化还原平衡、肿瘤代谢、氧气可用性和抗肿瘤免疫的纳米医学策略。最后，我们考虑了应指导更安全、更有效铜死亡纳米药物开发的机制性和转化性挑战。
章节摘要
铜死亡的分子机制
铜死亡是一种铜依赖性受调控细胞死亡形式，其特点在于依赖线粒体代谢。其执行反映了铜摄取、缓冲、亚细胞转运以及脂酰化三羧酸（TCA）循环蛋白可用度之间的相互作用，而非单一信号级联。在生理条件下，转运蛋白、伴侣蛋白和储存蛋白维持着严格调控的生物可利用铜库，同时支持关键的
限制基于铜死亡治疗的细胞和微环境屏障
尽管铜死亡的分子基础已逐渐清晰，但其治疗应用仍受细胞和微环境因素的限制，这些因素决定了铜蓄积是否能转化为致命的线粒体应激。铜死亡需要充足的细胞内生物可利用铜、活跃的线粒体代谢以及完整的蛋白脂酰化机器。肿瘤细胞可通过限制铜摄取或线粒体递送来降低其敏感性，
克服铜死亡治疗屏障的纳米医学策略
将铜死亡转化为癌症治疗，不仅需要增加细胞内铜总量。治疗效果取决于以生物可利用形式释放的铜的比例、逃脱细胞内隔离的程度以及到达参与铜死亡的区室和分子靶点的效率。因此，铜释放动力学至关重要：释放过快可能导致非特异性毒性增加，而释放不足或延迟则可能使铜被缓冲或
挑战与展望
正如本综述所述，纳米医学赋能的铜死亡已成为癌症治疗领域快速增长的方向。近年来，在控制铜递送和克服限制铜死亡诱导的细胞和微环境屏障方面取得了重大进展。这些进展体现在开发了多种调节铜稳态、耗竭GSH、重塑肿瘤代谢、缓解缺氧和激活抗肿瘤
CRediT作者贡献声明
Lei Ge：撰写—初稿、调查研究、概念构思。Dong Wang：撰写—审阅与编辑、监督指导、调查研究、概念构思。Ben Zhong Tang：撰写—审阅与编辑、监督指导、资源提供。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所报告工作的客观性。
致谢
本研究部分得到国家重点研发计划（2024YFA1212100）、国家自然科学基金委员会（52573204）、深圳市医学研究专项资金（B2502003）、深圳市科技计划项目（QNXMA20250701094225035，JCYJ20241202124423032）、深圳大学医学工程交叉研究基金（2023YG021）以及深圳大学研究团队建设计划（2023QNT003）的支持。
Lei Ge | Dong Wang | Ben Zhong Tang
