抗疟药物药代动力学与药物基因组学中CYP3A和CYP2D6的人群差异：一项叙述性综述

《Malaria Journal》：CYP3A and CYP2D6 variability in antimalarial pharmacokinetics and pharmacogenetics across populations: a narrative review

　　

中文摘要翻译 疟疾仍然是全球健康负担，需要优化的抗疟治疗方案。本综述探讨了CYP450 3A家族和2D6等位基因在抗疟药物代谢中的作用，重点阐述了药物基因组学及其在不同人群中的分布。研究人员采用叙述性文献综述方法，通过对PubMed、Web of Science和Google Scholar的结构化文献检索，评估CYP3A和CYP2D6等位基因如何影响奎宁（quinine）、蒿甲醚-苯芴醇（artemether-lumefantrine）、伯氨喹（primaquine）和他非诺喹（tafenoquine）的代谢。该综述分析了遗传变异及与其他药物的相互作用。CYP3A等位基因影响奎宁代谢，正常功能等位基因（CYP3A4 * 1或CYP3A5 * 1）与较高的代谢速率相关，而功能降低或无功能等位基因（CYP3A4 * 1B或CYP3A5 * 3、6、7）与代谢降低相关。CYP3A等位基因对蒿甲醚-苯芴醇代谢的影响尚不明确，但在妊娠期、接受依非韦伦（efavirenz）治疗的HIV感染者以及接受利福平（rifampicin）治疗的结核病患者中可能具有相关性。与慢代谢或中间代谢表型相关的CYP2D6等位基因可能导致伯氨喹治疗失败，而与氯喹（chloroquine）或双氢青蒿素-哌喹（dihydroartemisinin-piperaquine）等药物的相互作用可能升高伯氨喹的血浆浓度。他非诺喹可能是CYP2D6活性降低个体的一种潜在替代选择，因为目前的人体研究未显示其复发风险增加，尽管临床证据仍然有限。理解这些遗传差异有助于解释不同疟疾流行人群中抗疟药物暴露和治疗反应的变异性。基因分型可能有助于在特定临床环境中解释药物暴露或治疗反应的变异性。因此，药物基因组学见解可能支持全球范围内更安全、更有效的抗疟治疗。

论文主体内容总结

引言

疟疾研究领域日益认识到抗疟药物药代动力学和药物基因组学研究的重要性，但围绕药物作用机制、耐受性、不良反应及药物相互作用仍存在关键不确定性，且这些因素在不同人群中存在差异。治疗恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）疟疾时，药物相关副作用风险更高。在旅行医学背景下，这些不良反应是流行地区旅行者化学预防依从性差的主要原因。抗疟治疗和预防的核心目标是根据个体代谢特征定制治疗方案、调整剂量，或设计耐受性更好的新药。本综述旨在概述相关细胞色素P450（CYP）基因在不同人群中的药代动力学、药物基因组学及遗传变异分布，为临床医生提供潜在临床意义的见解。与既往综述相比，本综述整合了CYP3A4、CYP3A5和CYP2D6的最新证据，涵盖人群等位基因分布、妊娠、HIV和结核病联合治疗，以及截至2026年6月的最新研究，包括多替拉韦（dolutegravir）联合给药和他非诺喹。

相关CYP酶的简要介绍

多种抗疟药物通过人类细胞色素P450酶网络代谢，其中CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2A6和CYP1A2尤为相关。CYP酶是膜结合的血红素蛋白，作为混合功能单加氧酶，主要催化亲脂性化合物的氧化反应，增加其水溶性并促进体内消除。在57个已知功能性人类CYP基因中，CYP家族1、2和3的成员对药物代谢尤为重要，约十余种CYP酶负责近80%临床药物的代谢。CYP表达和活性受遗传变异、药代动力学相互作用（通过诱导或抑制）、细胞因子和激素调节、疾病状态、性别和年龄等多种因素影响。CYP基因的遗传变异（从单核苷酸变异（SNVs）到插入、缺失和拷贝数变化）通常在不同民族人群中存在差异。CYPxyzaB命名法用于指定细胞色素P450基因，星号（）等位基因命名系统被广泛用于药物基因组学，以标准化和临床可解释的方式描述CYP等位基因和单倍型。药物基因组学指南随后根据功能活性将等位基因组合转化为预测的代谢者表型，通常分为慢代谢者（poor metabolisers，PMs）、中间代谢者（intermediate metabolisers，IMs）、正常代谢者（normal metabolisers，NMs）和超快代谢者（ultrarapid metabolisers，UMs）。

CYP3A4/5

所有经氧化代谢的药物中有一半是CYP3A家族的底物。肝脏中 predominant 的形式是CYP3A4，但CYP3A5也对人类肝脏总CYP3A有显著贡献。CYP3A4和CYP3A5底物活性重叠，大多数CYP3A底物由两种酶共同代谢，这种相互作用主要是加性的：同时表达CYP3A4和CYP3A5的个体比仅表达CYP3A4的个体代谢底物效率高得多。CYP3A5 * 1（野生型）等位基因与正常CYP3A5酶活性相关，而CYP3A5 * 3、6或7是与无功能相关的最常见等位基因。CYP3A5 * 1等位基因频率在非洲人群中最高（约56%），其次为亚洲人群（约30%）和欧洲人群（约5%）。CYP3A4 * 1等位基因频率在全球范围内持续较高（约95%），但亚等位基因CYP3A4 * 1B的功能似乎具有底物和情境依赖性，在免疫抑制剂代谢中与酶活性增加相关，但在抗疟药物方面表现为酶活性降低。CYP3A4 * 1B等位基因频率在非洲人群中最高（约76%），在欧洲人群中较低（约3%），在亚洲人群中缺失（约0%）。

CYP2D6

CYP2D6是人类CYP系统中仅次于CYP3A4的第二重要酶，负责约25%临床药物的代谢。目前已描述超过100种CYP2D6变异，不同人群间等位基因频率差异显著。CYP2D6等位基因被赋予活性值以标准化基因型到表型的转化：无功能等位基因赋值为0，功能降低等位基因赋值为0.25或0.5，正常功能等位基因赋值为1.0，并根据适用情况调整基因拷贝数。活性值之和决定活性评分（activity score，AS），根据临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）2020年建议，AS为0定义为慢代谢者（PMs），AS大于0但小于1.25定义为中间代谢者（IMs），AS为1.25-2.25定义为正常代谢者（NMs），AS大于2.25定义为超快代谢者（UMs）。正常功能等位基因（如CYP2D6 * 1和2）的纯合携带者（AS=2.0）与正常酶活性和正常代谢者表型相关，而CYP2D6 * 4和5等无功能等位基因（AS=0）与慢代谢者表型相关。CYP2D6正常代谢者表型频率在不同人群中差异显著，美洲混合人群最高（约73%），其次为欧洲（约68%）和东亚人群（约64%），而非洲（约38%）和南亚人群（约28%）频率较低。

药代动力学相互作用

影响CYP酶系统或被其代谢的药物分为三类：底物、诱导剂和抑制剂。CYP底物易受不同CYP酶的抑制剂或诱导剂的药物相互作用影响。酶诱导剂可导致其他药物疗效丧失，或反过来在停用诱导剂后导致联合用药底物中毒。酶抑制剂可增加联合用药底物的血浆浓度，从而增加蓄积和剂量依赖性不良反应的风险。与前体药物（prodrugs）不同，前体药物是在体内经化学或酶促过程转化后才获得生物活性的非活性衍生物。如果CYP酶参与前体药物的活化，抑制可能导致产生的活性药物减少，从而导致药效学效应丧失；反之，诱导可能导致产生的活性药物增多，从而导致效应增强。

CYP参与及用于预防和治疗抗疟药物的代谢

抗疟药物（包括前体药物）可被CYP酶转化为具有不同活性的代谢产物。CYP3A介导的代谢途径对抗疟药物有四种概括性代谢结果：（A）将无活性或活性较低的药物/前体药物转化为活性更高的代谢物；（B）将活性药物转化为保留（同等强度）活性的代谢物；（C）将活性药物转化为无活性或活性显著降低的代谢物；（D）活性药物不经过CYP3A介导的催化。个体抗疟药物的代谢涉及多种CYP酶，每种酶对特定代谢物的形成均有贡献。

材料与方法

采用叙述性文献综述方法，通过结构化文献检索综合抗疟药物基因组学的现有证据，最终文献检索于2026年6月进行。通过PubMed、Web of Science和Google Scholar检索相关文献，使用关键词"抗疟药物"、"药物基因组学"、"细胞色素"、"细胞色素P450等位基因分布"、"CYP3A4"、"CYP3A5"和"CYP2D6"以及抗疟药物名称"奎宁"、"蒿甲醚-苯芴醇"、"伯氨喹"和"他非诺喹"。检索词使用布尔运算符（AND/OR）组合。纳入标准为2005年1月至2026年6月间发表的、以英文撰写、经同行评审且明确研究抗疟药物基因组学的药物基因组学研究。未进行正式的研究质量评估，符合本综述的叙述性设计。

结果：CYP3A和CYP2D6酶代谢抗疟药物的药代动力学和药物基因组学数据

综述发现，关于药代动力学和药物基因组学如何影响CYP3A代谢的抗疟药物的研究主要集中在两种药物：奎宁和蒿甲醚-苯芴醇（AL）。CYP2D6研究主要集中于伯氨喹和他非诺喹。共识别了5项关于CYP3A变异与奎宁代谢的研究，10项关于CYP3A变异与蒿甲醚-苯芴醇的研究（包括1项人群频率研究），8项关于CYP2D6与伯氨喹的研究，以及3项关于CYP2D6与他非诺喹的研究。

CYP3A4/5底物

奎宁体内代谢临床研究

尽管奎宁的临床使用正在减少，但它仍是治疗重症恶性疟原虫疟疾的治疗选择，也用于妊娠早期与克林霉素联合治疗或非妊娠个体与多西环素联合治疗无并发症疟疾。目前WHO推荐重症疟疾使用青蒿琥酯，妊娠早期无并发症疟疾使用蒿甲醚-苯芴醇，仅在青蒿素类药物不可用时推荐奎宁。奎宁是CYP3A4和CYP3A5的活性底物，其代谢物3-羟基奎宁约贡献母体化合物10%的抗疟活性。2005年坦桑尼亚人群研究显示，CYP3A4 * 1B亚等位基因携带者酶活性显著低于CYP3A4 * 1（野生型）等位基因。2006年和2008年的两项研究显示，坦桑尼亚黑人的总CYP3A活性低于瑞典和韩国人群，表明CYP3A活性存在种族间差异。CYP3A5 * 3、6或7纯合携带者的奎宁/3-羟基奎宁代谢比显著高于杂合携带者或CYP3A5 * 1纯合携带者，表明CYP3A介导的奎宁代谢降低。2010年乌干达研究也报告了CYP3A5等位基因对奎宁代谢变异性的显著影响，存在显著的CYP3A5 * 1基因剂量效应，且女性口服奎宁生物利用度显著高于男性。

奎宁体外代谢

2019年一项体外研究评估了31种CYP3A4等位基因对奎宁3-羟化的酶学功能。其中23种（CYP3A4 * 2-5、7-14、16-21、23、24和31-33）酶活性显著降低，2种（CYP3A4 * 15、29）活性增加，2种（CYP3A4 * 28、34）活性与野生型CYP3A4 * 1A相似，3种（CYP3A4 * 6、26、*30）无酶活性。这些CYP3A4等位基因是否与体内奎宁代谢变异性相关，只能在临床研究中确认。

蒿甲醚-苯芴醇（AL）体内代谢临床研究

蒿甲醚和苯芴醇（AL）固定剂量复方用于治疗恶性疟原虫引起的无并发症疟疾，自2022年起WHO推荐用于妊娠各期。蒿甲醚和苯芴醇均由CYP3A4和CYP3A5酶代谢。蒿甲醚转化为活性代谢物双氢青蒿素，其效力约为母体化合物的三倍；苯芴醇（AL的长效成分）转化为脱丁基苯芴醇，其体外抗疟活性约为苯芴醇的5-8倍。

非妊娠患者的AL代谢

2013年坦桑尼亚和柬埔寨非妊娠人群研究显示，CYP450变异未显著影响青蒿素联合疗法（ACT）（包括AL）的疗效。143例可评估的AL患者中，未发现苯芴醇药代动力学参数与CYP3A4 * 1B或CYP3A5 * 3等位基因之间的关联。2011-2013年安哥拉103例非妊娠无并发症疟疾患者的研究也未发现CYP3A4 * 1B或CYP3A5 * 3等位基因与AL治疗后第28天治疗结局之间的显著关联。2014年坦桑尼亚土著人群研究报道CYP3A4 * 1B等位基因频率为78%，CYP3A5 * 3为16%。2024年加纳非妊娠人群研究显示，第3天和第7天CYP3A5 * 1/*1基因型携带者的苯芴醇和脱丁基苯芴醇血浆浓度低于其他基因型，但第7天苯芴醇浓度仍高于建议的治疗阈值，表明无临床相关的疗效降低。

妊娠期AL代谢

2017年坦桑尼亚研究调查了92例疟疾阳性孕妇中药物基因组学对苯芴醇药代动力学参数和疟疾治疗结局的影响。CYP3A5基因型与第7天血浆苯芴醇浓度显著相关，CYP3A5 * 3、6或7纯合和杂合携带者的浓度显著高于CYP3A5 * 1纯合携带者。CYP3A4 * 1B/1B基因型孕妇的充分临床和寄生虫学应答（adequate clinical and parasitological response，ACPR）显著优于CYP3A4 * 1/1基因型。2019年扩展随访研究纳入205例孕妇和72例非孕妇，结果显示妊娠、低体重和CYP3A5 * 1/*1基因型与第7天苯芴醇浓度显著降低相关，且第7天低苯芴醇血浆浓度可显著预测孕妇治疗失败。

HIV患者的AL代谢

HIV-疟疾合并感染患者接受AL和依非韦伦联合抗逆转录病毒治疗（cART）时，蒿甲醚和苯芴醇血浆浓度显著降低，因为依非韦伦是CYP2B6和CYP3A诱导剂。2016年坦桑尼亚研究显示，CYP2B6 * 6/6基因型和依非韦伦使用与低苯芴醇血浆水平和复发性寄生虫血症发生率升高显著相关，但CYP3A4 * 1B和CYP3A5 * 3等位基因对第7天苯芴醇浓度无显著影响。2020年尼日利亚研究显示，CYP3A5 * 3等位基因与苯芴醇高最大血浆浓度相关。2019年起，多替拉韦（主要通过UGT1A1和较少程度通过CYP3A4代谢）已取代依非韦伦成为HIV一线治疗首选。2025年加纳研究报道，HIV-疟疾合并感染中多替拉韦和蒿甲醚-苯芴醇联合给药期间两种药物血浆暴露均降低，第7天苯芴醇浓度降低57-66%，多替拉韦浓度降低但大部分仍高于蛋白调整后的IC90，表明抗病毒暴露得以维持。CYP2B6 * 18、CYP3A4 * 1B和CYP3A5 * 3、6、*7变异等位基因携带者中药物浓度降低更为显著。

结核病患者的AL代谢

结核病-疟疾合并感染患者接受AL和利福平联合治疗时，蒿甲醚和苯芴醇血浆浓度显著降低，因为利福平是CYP3A诱导剂。目前缺乏关于利福平和苯芴醇联合治疗以及不同CYP3A等位基因或基因型效应的直接研究。

AL体外代谢

2023年体外研究显示，与CYP3A4 * 1（野生型）等位基因相比，CYP3A4 * 4、5、9、16、18、23、24、28和31-34等位基因在代谢蒿甲醚方面酶活性显著降低。在代谢苯芴醇方面，CYP3A4 * 11、15、18、19、23、28、29和31-34等位基因酶活性显著增加，而CYP3A4 * 5、14、17和24酶活性降低。CYP3A4 * 18、23、28和31-34等位基因表现出完全相反的代谢功能。

CYP2D6底物及其对伯氨喹和他非诺喹的影响

伯氨喹用于无葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症个体的间日疟原虫（Plasmodium vivax）和卵形疟原虫（Plasmodium ovale）疟疾根治治疗。它是8-氨基喹啉前体药物，经CYP2D6酶转化为至少6种具有抗休眠子活性的活性代谢物。近期研究表明，CYP2D6活性降低（尤其是慢代谢者和中间代谢者）可能导致伯氨喹治疗失败。伯氨喹治疗失败报告和疟疾小鼠模型均支持CYP2D6活性降低（活性评分AS≤1.0）与伯氨喹治疗失败之间的关联。CYP2D6活性降低与多次间日疟原虫复发风险显著升高相关（RR 1.75，95% CI 1.2-2.6；p=0.0035）。2021年巴西病例系列报告了3例反复复发的间日疟患者，均观察到CYP2D6活性降低（AS≤1.0），增加伯氨喹剂量后2例患者未再复发。2025年缅甸东北部研究发现，超过75%的间日疟患者携带与代谢表型降低相关的CYP2D6等位基因（AS≤1.25），与标准伯氨喹治疗后复发风险升高显著相关（OR 6.53；95% CI 2.0-21；p<0.001）。2025年巴西亚马逊研究显示，无功能CYP2D6 * 4等位基因（AS=0）在复发病例中更常见，CYP2D6正常代谢者表型在非复发病例中更常见。然而，2025年哥伦比亚研究未发现CYP2D6代谢表型降低携带者（AS≤1.25）的复发风险显著增加。除遗传变异外，药物相互作用也可能导致临床相关的药代动力学改变。联合用药如氯喹（CYP2D6抑制剂）和双氢青蒿素-哌喹可显著增加伯氨喹血浆浓度。他非诺喹于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于疟疾流行地区所有疟原虫种的预防和间日疟根治治疗。给药前需要进行定量G6PD检测，G6PD缺乏或状态未知者禁用。尽管药物作用机制尚不清楚，研究结果一致表明代谢物负责药物疗效。然而，近期人体研究表明，CYP2D6活性降低与他非诺喹治疗后复发风险增加无关。

讨论

本综述聚焦于抗疟治疗中CYP酶介导药物代谢的药物基因组学知识现状，为临床医生提供潜在临床意义的概述。纳入研究涵盖非洲、亚洲、欧洲和南美洲等多个地理区域，突出了CYP等位基因分布和抗疟药物基因组学的人群特异性差异。CYP3A等位基因影响奎宁代谢，多项研究显示CYP3A4/5催化的奎宁3-羟化在不同人群间存在CYP3A酶活性的种族间差异。CYP3A5 * 1（野生型）正常功能等位基因纯合携带者表现出奎宁向其活性较低的代谢物3-羟基奎宁的高代谢速率，而表达降低的CYP3A5等位基因（3、6或*7）与逐渐降低的奎宁代谢相关，符合CYP3A5基因剂量效应。