综述：PD-1/PD-L1轴在肿瘤免疫逃逸中的作用及免疫检查点抑制治疗的创新进展

《Molecular Cancer》：The PD-1/PD-L1 axis in cancer: from immune evasion mechanisms to next-generation therapeutics

　　

摘要

针对程序性死亡蛋白1（PD-1）受体及其配体PD-L1的免疫检查点阻断疗法已显著改变了癌症治疗格局，在多种肿瘤类型的特定患者人群中产生了持续的临床获益并延长了生存期。然而，临床反应仍存在高度异质性，主要受限于总体应答率低、内在和获得性耐药的发生以及免疫相关毒性，后者限制了单药治疗的持久性。在本文中，我们从机制角度系统考察了PD-1/PD-L1轴，涵盖其在肿瘤发生、疾病进展、转移扩散和免疫逃逸中的作用。我们详细阐述了PD-1/PD-L1轴如何驱动T细胞耗竭、损害抗原呈递、重塑免疫抑制性肿瘤微环境以及促进上皮-间质转化（EMT），从而在肿瘤演化的全过程中实现免疫逃逸。我们进一步梳理了靶向PD-1/PD-L1治疗药物的最新创新，涵盖单克隆抗体、双特异性分子、Fc优化的生物制剂以及新型合成策略——包括RNA干扰、基于CRISPR的基因编辑、反义寡核苷酸和mRNA平台。此外，我们评估了新兴的小分子抑制剂，这些抑制剂旨在直接破坏PD-1/PD-L1的结合、通过转录或翻译后调控调节检查点表达，并重新编程致癌、代谢和表观遗传回路以绕过耐药。本文专门探讨了自适应和内在耐药机制的破译，包括PD-L1再诱导、T细胞功能障碍、抗原呈递缺陷以及替代免疫检查点的代偿性上调（例如LAG-3、TIM-3、TIGIT）。我们还考察了基于机制的组合策略，将检查点抑制剂与靶向药物、化疗药物、代谢调节剂和表观遗传药物整合，以放大抗肿瘤免疫。总之，本综述提出了一个整合框架，用于理解PD-1/PD-L1轴在肿瘤-免疫相互作用中的多种角色，并为下一代检查点抑制剂和精准免疫治疗方法的开发提供了战略指导。

图形摘要

针对程序性死亡蛋白1（PD-1）受体及其配体PD-L1的免疫检查点阻断疗法已显著改变了癌症治疗格局，在多种肿瘤类型的特定患者人群中产生了持续的临床获益并延长了生存期。然而，临床反应仍存在高度异质性，主要受限于总体应答率低、内在和获得性耐药的发生以及免疫相关毒性，后者限制了单药治疗的持久性。在本文中，我们从机制角度系统考察了PD-1/PD-L1轴，涵盖其在肿瘤发生、疾病进展、转移扩散和免疫逃逸中的作用。我们详细阐述了PD-1/PD-L1轴如何驱动T细胞耗竭、损害抗原呈递、重塑免疫抑制性肿瘤微环境以及促进上皮-间质转化（EMT），从而在肿瘤演化的全过程中实现免疫逃逸。我们进一步梳理了靶向PD-1/PD-L1治疗药物的最新创新，涵盖单克隆抗体、双特异性分子、Fc优化的生物制剂以及新型合成策略——包括RNA干扰、基于CRISPR的基因编辑、反义寡核苷酸和mRNA平台。此外，我们评估了新兴的小分子抑制剂，这些抑制剂旨在直接破坏PD-1/PD-L1的结合、通过转录或翻译后调控调节检查点表达，并重新编程致癌、代谢和表观遗传回路以绕过耐药。本文专门探讨了自适应和内在耐药机制的破译，包括PD-L1再诱导、T细胞功能障碍、抗原呈递缺陷以及替代免疫检查点的代偿性上调（例如LAG-3、TIM-3、TIGIT）。我们还考察了基于机制的组合策略，将检查点抑制剂与靶向药物、化疗药物、代谢调节剂和表观遗传药物整合，以放大抗肿瘤免疫。总之，本综述提出了一个整合框架，用于理解PD-1/PD-L1轴在肿瘤-免疫相互作用中的多种角色，并为下一代检查点抑制剂和精准免疫治疗方法的开发提供了战略指导。

图形摘要