通过 transformer 驱动的 SMILES 到分子描述符学习方法，实现 PFAS 终点值的可解释性 QSPR 模型构建

《Journal of Hazardous Materials》：Interpretable QSPR Modeling of PFAS Endpoints via Transformer-Driven SMILES-to-Molecular Descriptor Learning

　　

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  开发了一个以数据为中心的QSPR框架，用于预测PFAS终点。
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  MissTransformer从SMILES嵌入中重构了缺失的描述符。
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  描述符完整的PFAS样本数量增加了133.71%。
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  以数据为中心的XGBoost在log K_OW上的R²和Q²_LMO达到了0.96。
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  SHAP将描述符重要性与原子级别的PFAS解释联系起来。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类合成的氟化烷烃化合物，其特征是含有氟化烷基链，其中碳原子与氟原子紧密结合[1]。C–F键是有机化学中最强的共价键之一，这使得PFAS具有很高的抗降解性[2]。这些结构特性使PFAS分子具有很高的化学稳定性，因此PFAS常被称为“永久性化合物”[3]。此外，氟原子的低极化率使其具有疏水性和疏脂性。亲水的极性头部基团可以提高许多离子型PFAS的水溶性，并促进其在水环境中的移动性[4]。这些特性的结合导致了PFAS在环境中的持久性以及它们在生物体内的积累倾向[5]、[6]。这些广泛的检测结果引发了对生态持久性、人体暴露和生物积累的严重关注，因为人类和生态系统可能通过多种途径接触到PFAS[7]。尽管PFAS的暴露量不可忽视，但只有少量的PFAS化合物对其毒理学和环境影响进行了实验研究[8]。因此，考虑到PFAS的多样性和结构复杂性，需要适当的方法来评估它们的毒性、环境行为以及对其人类健康的潜在影响[9]、[10]。

尽管体外和基于动物的体内方法有助于识别PFAS的毒理学效应，但在处理大量PFAS化合物时，这些方法成本高昂且耗时[11]、[12]、[13]。由于先前的研究主要针对的是少数几种PFAS化合物（如全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS），因此关于PFAS的毒理学和环境研究尚无定论[14]、[15]。相比之下，PFAS化合物的毒性和分配性质仍然了解不足。这种对PFAS化合物的不充分表征意味着从危害识别的角度来看，仍有很大一部分PFAS化合物没有得到充分评估[16]。因此，越来越重视使用替代的计算技术（即计算机模拟方法）来估算那些尚未充分测试的PFAS化合物的关键参数[17]、[18]、[19]、[20]。

在计算机模拟方法中，定量结构-活性关系（QSAR）和定量结构-性质关系（QSPR）模型利用统计和机器学习（ML）方法研究分子结构与其生物学、毒理学、物理化学和危险特性之间的联系[21]、[22]、[23]。QSPR模型旨在基于从结构相似的化学物质中获得的分子描述符来定量估计毒性和环境分配参数[24]、[25]、[26]。多项研究应用ML和人工智能（AI）来开发用于化学性质和终点预测的QSPR模型[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。

近年来，研究人员结合了分子描述符和统计及ML方法来弥补高质量实验数据的不足。表1总结了使用数据填补方法和ML算法进行的代表性PFAS特定QSAR和QSPR研究[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]。现有的PFAS QSPR研究主要通过外部终点预测、横向读取、模拟生成的属性或数据增强来解决数据限制问题，而不是重构不完整的分子描述符矩阵。这些研究表明，当实验数据有限时，QSPR模型常用于PFAS的风险评估和性质预测。然而，对传统PFAS QSAR/QSPR模型的广泛文献回顾揭示了几项局限性。首先，大多数研究集中在填补终点级数据空白和提高有限毒性、生物积累和物理化学性质数据的预测性能上。相比之下，描述符级别的缺失在PFAS QSPR建模中受到的关注较少。传统的描述符筛选通常会移除具有缺失值、低方差或高相互关系的描述符[43]。虽然这种筛选可以减少冗余和模型复杂性，但它不能重建不可用的描述符信息，可能会减少可用的化学或描述符空间[44]。与描述符筛选不同，描述符插补可以在保留受影响化合物和描述符维度的同时重建缺失的描述符值。同样，传统的数据增强扩大了训练数据的数量或多样性，而描述符插补则在现有的分子描述符矩阵内重建缺失信息。其次，最近的PFAS QSPR研究越来越多地关注关键描述符、特征重要性评分或注意力权重，以解释分子结构与终点之间的关系[18]。然而，基于AI的PFAS QSPR模型往往无法提供足够的机制解释来支持终点预测[45]。特别是，原子级别的解释尚不完善，限制了将分子亚结构与预测的终点行为联系起来的能力。更重要的是，很少有研究在统一的解释框架内将单个原子、分子描述符和终点预测联系起来。因此，QSPR预测与分子水平上的机制解释之间存在研究缺口。这种可解释性的缺口限制了PFAS QSPR模型在毒性、生物积累和物理化学性质评估方面的实际应用，尤其是对于那些表征不足的PFAS化合物。

本研究开发了一个以数据为中心且可解释的QSPR框架，用于预测PFAS的毒性和环境分配参数。与以模型为中心的方法不同，后者主要通过改进模型架构、算法选择或使用固定数据集调整超参数来提高性能，而这个以数据为中心的框架侧重于重构和细化提供给QSPR模型的分子描述符数据。该框架结合了简化的分子输入行系统（SMILES）支持的缺失描述符插补以及从原子到描述符再到端点的解释。首先，开发了MissTransformer模型来处理描述符级别的不完整性。基于SMILES的分子表示编码了PFAS分子中原子、键、分支和功能团的结构信息。通过自注意力机制，MissTransformer捕捉了SMILES中编码的结构模式与分子描述符值之间的非线性关系。通过这一过程，所提出的策略保留了基于描述符的化学信息，并增加了可用于QSPR建模的描述符完整的PFAS化合物数量。基于重构的描述符数据集，该框架通过从原子到描述符再到端点的分析提高了基于ML的QSPR的可解释性。从原子到描述符的解释将原子级别的信息与描述符值联系起来，并评估了插补分子描述符的结构合理性。描述符到端点的解释量化了重要描述符对PFAS毒性和环境分配参数预测的贡献。总体而言，所提出的框架识别了与PFAS毒性和分配相关的分子性质，并支持对表征不足的PFAS进行分子级别的风险评估。

章节片段

材料与方法

本研究开发了一个以数据为中心且可解释的QSPR框架，用于在数据有限的情况下预测PFAS的终点。如图1所示，该方法包括三个连续的算法。首先，收集并预处理了PFAS终点数据集以用于QSPR模型的开发。同时，从PFAS结构计算分子描述符，并将SMILES字符串转换为数值序列，为描述符插补提供结构输入。

结论

本研究提出了一个以数据为中心的QSPR框架，用于处理稀疏、碎片化且描述符不完整的PFAS终点数据集。该框架整合了终点数据 curated、分布式感知的终点转换、两阶段分子描述符选择、基于MissTransformer的缺失描述符插补、基于机器学习的QSPR建模、适用性领域分析以及基于SHAP的解释。通过将建模重点从纯算法复杂性转向系统性……

环境影响

PFAS的高持久性和移动性可能导致长期的环境污染，并可能对水生和陆地环境产生生态影响。本研究开发了一个可解释的QSPR框架，用于在实验数据有限的情况下预测PFAS化合物的终点。基于Transformer的SMILES到分子描述符的学习模型重构了缺失的分子描述符，并将QSPR终点预测与化学结构联系起来。这种解释提供了化学……

CRediT作者贡献声明

TaeYong Woo： 方法论、形式分析。NaYeong Jeon： 方法论、形式分析。SeonJu Kim： 方法论、形式分析。ChanHyeok Jeong： 编写——原始草稿、可视化、软件、方法论、调查、形式分析、概念化。SangYoun Kim： 编写——审阅与编辑、验证、方法论、概念化。ChangKyoo Yoo： 监督、资金获取、概念化。SungKu Heo： 验证、监督、资金获取、概念化。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作期间，作者仅使用ChatGPT（GPT-5.5，OpenAI）进行英语校对，包括语法、拼写、标点和语言可读性的修改。该工具未用于生成或修改科学内容、分析或解释数据、制定结论，或创建或修改图表、表格或数据集。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对其承担责任。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究得到了庆熙大学研究生院（GSO-20260492）的BK21 FOUR项目、韩国国家研究基金会（NRF）（编号RS-2026-25471555、RS-2026-25494019和RS-2026-25504128）的资助，以及韩国科学技术信息部（MSIT）支持的AI计算基础设施增强（GPU租赁支持）用户支持计划（RQT-25-090112）的资助。

ChanHyeok Jeong|SangYoun Kim|TaeYong Woo|NaYeong Jeon|SeonJu Kim|ChangKyoo Yoo|SungKu Heo