靶向草酸钙晶体相关巨噬细胞调节肾脏免疫稳态的仿生纳米治疗策略

《Journal of Nanobiotechnology》：Biomimetic metal-phenolic networks targeting crystal-associated macrophages for PANoptosis attenuation and microenvironment remodeling of calcium oxalate kidney stone

　　

摘要

由草酸钙（CaOx）晶体引发的持续性慢性炎症会促进肾结石的形成和复发，在这一过程中，巨噬细胞在晶体清除和炎症调节中起核心作用。本研究开发了一种仿生金属-酚类网络（4OI@CAM-MPNs），旨在靶向与晶体相关的巨噬细胞并调节其炎症状态。该平台以锰-木犀草素（Mn-Lu）配位网络为核心，用于负载抗炎代谢物4-辛基IPA酸（4OI），并包裹一层经过骨桥蛋白（OPN）肽和D-甘露糖修饰的肾小管上皮-巨噬细胞混合膜。这种双靶向设计可通过D-甘露糖与CD206的相互作用识别巨噬细胞，同时通过OPN与草酸钙晶体的相互作用将其吸引到晶体附近，从而实现对其的优先定位。实验结果表明，4OI@CAM-MPNs在体内具有良好的靶向性和多酶模拟活性，能够清除病理微环境中的多余活性氧（ROS）。从机制上看，4OI@CAM-MPNs可激活Nrf2通路并抑制IFN-β/ZBP1信号轴，从而抑制由晶体 overload 引发的巨噬细胞凋亡（PANoptosis），并恢复其吞噬清除功能。单细胞RNA测序进一步表明，4OI@CAM-MPNs通过减少炎症细胞并促进修复性细胞表型来重塑巨噬细胞的功能状态。此外，抑制SPP1介导的病理相互作用有助于缓解基质-免疫系统的失调、肾小管损伤和纤维化。总体而言，本研究提供了一种可行的纳米治疗策略，通过靶向与晶体相关的巨噬细胞、调节巨噬细胞凋亡并恢复肾脏免疫稳态来治疗草酸钙结石。

图表摘要

由草酸钙（CaOx）晶体引发的持续性慢性炎症会促进肾结石的形成和复发，在这一过程中，巨噬细胞在晶体清除和炎症调节中起核心作用。本研究开发了一种仿生金属-酚类网络（4OI@CAM-MPNs），旨在靶向与晶体相关的巨噬细胞并调节其炎症状态。该平台以锰-木犀草素（Mn-Lu）配位网络为核心，用于负载抗炎代谢物4-辛基IPA酸（4OI），并包裹一层经过骨桥蛋白（OPN）肽和D-甘露糖修饰的肾小管上皮-巨噬细胞混合膜。这种双靶向设计可通过D-甘露糖与CD206的相互作用识别巨噬细胞，同时通过OPN与草酸钙晶体的相互作用将其吸引到晶体附近，从而实现对其的优先定位。实验结果表明，4OI@CAM-MPNs在体内具有良好的靶向性和多酶模拟活性，能够清除病理微环境中的多余活性氧（ROS）。从机制上看，4OI@CAM-MPNs可激活Nrf2通路并抑制IFN-β/ZBP1信号轴，从而抑制由晶体 overload 引发的巨噬细胞凋亡（PANoptosis），并恢复其吞噬清除功能。单细胞RNA测序进一步表明，4OI@CAM-MPNs通过减少炎症细胞并促进修复性细胞表型来重塑巨噬细胞的功能状态。此外，抑制SPP1介导的病理相互作用有助于缓解基质-免疫系统的失调、肾小管损伤和纤维化。总体而言，本研究提供了一种可行的纳米治疗策略，通过靶向与晶体相关的巨噬细胞、调节巨噬细胞凋亡并恢复肾脏免疫稳态来治疗草酸钙结石。

图表摘要