肥胖的单细胞视角：代谢器官间的细胞机制

《The Journal of Nutrition》：Single-cell insights into obesity: cellular mechanisms across metabolic organs

摘要

肥胖是当今全球面临的严峻公共卫生问题，可导致一系列代谢并发症并严重损害生活质量。在肥胖过程中，过度脂质沉积给细胞微环境带来显著压力，引发全身广泛性低度炎症，最终导致各组织/器官的功能缺陷。要开发针对肥胖及其并发症的有效治疗方法，需要对不同器官中不适应症的细胞机制进行深入理解。单细胞RNA测序（scRNA-seq）彻底革新了我们对细胞异质性的认识，并极大地推动了在单细胞水平上研究饮食诱导肥胖中各种组织功能障碍的病因与进展。本综述总结了近期利用scRNA-seq技术探讨饮食诱导肥胖对不同代谢器官（包括肠道、肝脏、脂肪组织、胰岛和主动脉）中不同细胞群体影响的研究，这些研究提供了关于细胞身份重编程、代谢功能改变和细胞间通讯的详细信息。这些单细胞层面的见解揭示了这些器官中不同细胞群体从初始适应到最终功能失调的过程，为未来的治疗干预提供了有价值的靶点。

引言

肥胖已成为全球性流行病，目前影响超过10亿人（1），美国20岁以上人口中近40%患有肥胖（2）。肥胖是一种复杂的疾病，定义为体重指数（BMI）大于30，其特征为体内脂肪异常堆积^{3, 4}。肥胖个体患中风、糖尿病、心脏病和某些癌症的风险更高。不健康的生活方式因素，如高热量密食饮食、缺乏体育锻炼和慢性压力，导致肥胖患病率不断上升^{5, 6}。作为慢性渐进性疾病，肥胖在数月或数年内逐渐发展。长期营养过剩导致肥胖并引发低度全身性炎症，这会导致胰岛素抵抗和严重的代谢性疾病，如2型糖尿病、脂肪肝疾病和心血管疾病^{7, 8}，并严重损害多个器官的功能，包括肠道（9）、胰腺（8）、脂肪组织、肝脏（10），甚至主动脉（11）。

饮食诱导肥胖（DIO）动物模型重现了人类肥胖的病理生理特征^{12, 13}，并促进了对其代谢紊乱潜在机制的重大发现。整合不同时长高脂饮食研究的发现使研究人员能够构建肥胖发展的详细时间框架。此前的观察提供了肥胖发展过程中体重增加的证据；最近的研究进一步揭示了基础的代谢紊乱。例如，C57BL/6J小鼠在高脂饮食（HFD）喂养2周后开始增重，4周后逐渐明显（12）。Enriquez等人表明，仅一天的高脂饮食喂养即可快速重编程全身代谢，将底物利用转向脂肪酸氧化（14）。到第2天，小鼠已表现出显著增重（14），到第3天，Lee等人观察到肥胖的早期标志，包括脂肪量增加、肝脏脂质蓄积和胰岛素抵抗（15）。随着饮食暴露的持续，这些异常进一步加剧。高脂高糖（HFHS）喂养4周后，血浆甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及血清脂多糖水平显著升高，表明血脂异常和代谢性炎症的发生^{16, 17}。高脂饮食喂养8周后，小鼠发展为明显的肥胖和前糖尿病特征，表现为禁食高血糖、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症和全身性胰岛素抵抗（18）。西方饮食（WD）喂养12周（19）或高脂饮食喂养34周后（20），小鼠表现出明显的肥胖、循环脂质升高、脂肪量增加以及广泛的脂肪和肝脏重塑，伴有胶原沉积和纤维化。

即使在特定组织内部，复杂的细胞组成也已得到揭示，这些细胞密切协作以维持正常的生命过程，但长期饮食压力下也可能导致功能失调。尽管已有大量工作描述了肥胖的生理和生化结果，但器官功能障碍背后的细胞机制仍然知之甚少。传统的分子技术，如整体RNA测序，提供组织层面的见解，但掩盖了细胞类型特异性的变化，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）的出现弥补了这一不足。scRNA-seq已极大地改变了我们对单细胞分辨率下肥胖的认识。它使我们能够阐明特定细胞类型在肥胖进展过程中的细胞反应和细胞群体间的细胞间通讯网络，为识别潜在的治疗靶点提供了有价值的信息。本综述总结了近期利用DIO小鼠模型（包括WD、HFD、HFHSD和高脂高果糖饮食HFHFD）的scRNA-seq研究，展示了肠道、胰腺、肝脏、脂肪组织和主动脉等主要代谢器官的细胞和分子变化。这些研究共同提供了特定细胞簇从数天到数月的暴露过程中如何适应高脂环境的连续视角，描绘了肥胖过程中细胞重塑的全面景观，并提供了一些关键的潜在治疗靶点。

章节摘要

scRNA-seq在DIO器官特异性重塑中的应用

膳食脂质首先被肠道肠上皮细胞吸收，特别是近端小肠中的肠上皮细胞，随后通过循环运输到外周器官进行代谢和/或储存，但脂质流入过量会破坏局部细胞稳态，激活应激和炎症通路，最终损害器官功能。scRNA-seq以前所未有的分辨率揭示了这些过程。通过捕获细胞类型特异性的

当前局限性及未来方向

尽管scRNA-seq显著增强了我们对饮食诱导肥胖如何在各种代谢组织中重组细胞和分子景观的理解，但仍面临一些局限性。总体而言，与整体RNA测序（bulk RNA-seq）相比，scRNA-seq的敏感性较低，无法检测低丰度的饮食应答性转录本^{110, 111}。此外，单细胞样本制备过程需要组织解离，这排除了空间信息，而空间信息对于

结论

肥胖已成为美国的第二大死亡原因（120），与多器官代谢损伤密切相关，吸引了广泛的研究兴趣来探索其潜在机制并开发治疗策略。尽管scRNA-seq在营养和代谢研究中的应用仍处于早期阶段，但它已极大地推进了我们对特定细胞群体如何响应高脂暴露的认识。整合单细胞

未引用参考文献

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作者贡献：

唐雅舒：概念设计、数据管理、方法论、初稿撰写。林鼎博：监督指导、概念设计、数据管理、方法论、审阅与编辑

作者利益冲突声明

作者声明无利益冲突

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明

在撰写本工作期间，作者使用ChatGPT进行语法修正。在使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对出版内容承担全部责任。

资金支持来源

本工作得到美国国立卫生研究院CoBRE [1P20GM152333]、美国农业部国家食品与农业研究所（USDA NIFA）[2020-67017-30842, 2021-67018-34023, 2022-67018-36235] 以及俄亥俄州立大学John和Sue Taylor教授职位（授予DL）的资助。

致谢

作者声明无致谢事项

唐雅舒|林鼎博