《Hematological Oncology》：Non-Relapse Mortality With Bispecific Antibodies in Hematologic Malignancies: A Dual Systematic Review and Pharmacovigilance Analysis
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双特异性抗体（BsAbs）以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的方式将T细胞重定向至肿瘤抗原。这些普遍可及、即用型产品已在经过重度治疗的复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤（HMs）患者中显示出前所未有的疗效。大多数BsAb产品相关的无限期治疗持续时间，加
双特异性抗体（BsAbs）以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的方式将T细胞重定向至肿瘤抗原。这些普遍可及、即用型产品已在经过重度治疗的复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤（HMs）患者中显示出前所未有的疗效。大多数BsAb产品相关的无限期治疗持续时间，加之中性粒细胞减少、B细胞缺乏和低丙种球蛋白血症，导致显著的免疫相关毒性和感染。因此，非复发死亡（NRM）——代表治疗相关毒性的累积负担，定义为除疾病复发或进展以外的任何原因导致的死亡——是跨细胞治疗平台以患者为中心的终点。尽管近期嵌合抗原受体T细胞（CAR T-cell）疗法的NRM估计已将感染确定为NRM的主要驱动因素，但BsAbs的真实世界NRM估计仍然有限。为减轻每种方法相关局限性，研究人员对现有文献开展了系统评价与Meta分析（SRMA），并同时补充使用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的药物警戒分析，以估计BsAbs的NRM，并比较获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的商业可用BsAb产品的真实世界发现。主要终点为NRM；次要终点包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、感染和死亡。Teclistamab在两种分析方法中均显示出高毒性负担，具有最高的ICANS发生率、显著更高的感染率（尤其是grade > 3），并在SRMA以及FAERS中显示不可忽略的NRM估计。Glofitamab与严重毒性相关，包括NRM和总死亡率的报告比值升高。Mosunetuzumab在两种分析方法中均显示较低的合并估计值和较低的报告比值。SRMA中计算得到的感染和ICANS合并发生率较低。FAERS分析还提示NRM和神经毒性的报告比值降低。尽管试验水平数据与真实世界报告在严重毒性方面大体趋同，但其他药物之间的差异凸显了持续上市后监测的重要性。鉴于延长治疗相关风险，未来方案必须优先进行感染管理，并将NRM作为标准化终点，以指导适当的治疗选择和排序。
研究背景与问题：双特异性抗体（BsAbs）通过将内源性T细胞上的CD3连接至肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原（TAA），无需体外细胞操作，已成为血液系统恶性肿瘤（HMs）可及且有效的治疗。传统上，BsAbs主要用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM，靶向BCMA和GPRC5D）和R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL，靶向CD20），并正在更早治疗线及自身免疫和神经系统等非恶性疾病中研究。BsAbs通过激活T细胞细胞毒性机制发挥作用，其细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）较嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗发生更少且严重程度更低。然而，大多数BsAbs产品无限期治疗，加之中性粒细胞减少、B细胞缺乏和低丙种球蛋白血症，导致显著免疫相关毒性和感染。非复发死亡（NRM）定义为除疾病复发或进展外任何原因死亡，反映治疗相关毒性累积负担，是跨细胞治疗平台以患者为中心的终点；但在BsAbs中准确捕获NRM仍困难。为估计NRM并比较商业可用BsAbs产品的真实世界发现，研究人员开展了系统评价与Meta分析（SRMA），并同时补充基于FAERS数据库的药物警戒分析。
关键方法（≤250字）：遵循PRISMA 2020，检索PubMed、Embase和主要临床试验注册库至2024年9月30日，纳入成人R/R 大B细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、多发性骨髓瘤（MM）且接受FDA批准BsAb并报告NRM的观察性研究或干预试验，排除病例报告、综述和动物研究。提取样本量、疾病亚型、BsAbs类型、随访、既往治疗线数（LOT）及NRM、感染、致死感染、≥3级感染、CRS、≥3级CRS、ICANS。使用R（v.4.3.1/4.3.2）的metafor和meta包，以随机效应广义线性混合模型合并单组比例，I
2评估异质性，Egger检验发表偏倚，并行meta回归、亚组和敏感性分析。FAERS分析查询2022年9月1日至2024年9月30日六个商业可用BsAbs的上市后不良事件（AE）报告，遵循STROBE，以监管活动医学词典（MedDRA）首选术语编码NRM、CRS、ICANS、感染和死亡，行失衡分析并计算比值比（OR）/报告比值比（ROR）及Pearson相关系数。样本队列来源为已发表文献和FAERS公共数据库。
研究结果：
3.1 研究特征。SRMA纳入38项研究（22项MM，16项NHL），共4687例患者；13项报告CD20，20项BCMA，5项两者；中位随访12.3个月，中位LOT 3。FAERS在2022年Q3至2024年Q3识别15,820,932份总AE报告，目标药物5066份，含3125份报告中的4157个AE；死亡1028份（20.3%），其中NRM 139份（2.7%）；CRS 1365份（26.9%），ICANS 237份（4.7%），感染1525份（30.1%）。
3.1.3 非复发死亡（NRM）。
3.1.3.1 系统评价与Meta分析。总体NRM点估计4%（95% CI 2%–7%）；单药无组合队列4%（2%–6%）；NHL 3%，MM 4%–5%。药物层面glofitamab 12%、elranatamab 9%但不确定性大；epcoritamab最低1%（0%–4%）；mosunetuzumab和teclistamab均为4%。
3.1.4 FAERS药物警戒。teclistamab NRM报告比值最高 ROR=1.55（95% CI 1.29–1.86），继glofitamab ROR=1.24（1.03–1.49）和epcoritamab ROR=1.17（1.01–1.35）；mosunetuzumab ROR=0.47（0.34–0.65），talquetamab ROR=0.33（0.23–0.46）。总死亡率报告比值：glofitamab ROR=1.61（1.36–1.91），teclistamab ROR=1.30（1.08–1.55），talquetamab ROR=0.28（0.20–0.39），mosunetuzumab ROR=0.76（0.59–0.98）。随访时长与NRM无显著关联；持续与固定疗程NRM 3.1% vs 5.6%（p=0.43）。
3.2 感染率。
3.2.1 系统评价与Meta分析。所有研究合并感染率40%（26%–56%），单药32%（22%–43%）；MM约37%–51%，NHL 24%；elranatamab最高47%（39%–55），teclistamab 35%（14%–64），mosunetuzumab和talquetamab最低22%。
3.2.2 FAERS药物警戒。elranatamab感染ROR=1.48（1.22–1.80），epcoritamab ROR=1.40（1.24–1.58）；talquetamab ROR=0.44（0.35–0.55），glofitamab ROR=0.77（0.65–0.90）。
3.3 致死性感染。
3.3.1 系统评价与Meta分析。总体不常见，合并2%–3%；NHL 3%，MM 2%–3%；glofitamab 12%（1%–65%），elranatamab 7%，teclistamab 1%，mosunetuzumab 2%。
3.3.1.1 FAERS药物警戒。感染相关死亡最高glofitamab 39.2%（87/222），teclistamab 30.3%（69/228），elranatamab 29.5%（54/183），epcoritamab 26.2%（175/668）。
3.4 ≥3级感染。
3.4.1 系统评价与Meta分析。总合并12%（7%–21%），单药10%（5%–18%）；MM 14%–19%，NHL 6%；elranatamab 26%（19%–34），teclistamab 14%，talquetamab和mosunetuzumab 2%。
3.5 细胞因子释放综合征（CRS）。
3.5.1 系统评价与Meta分析。任何级别CRS总体52%（46%–58）；MM 57%，NHL 47%；talquetamab 67%，teclistamab 58%，epcoritamab 51%，mosunetuzumab 40%；≥3级CRS总体1%。
3.5.2 FAERS药物警戒。glofitamab CRS ROR=1.63（1.40–1.91），epcoritamab 1.48（1.30–1.68）；elranatamab 0.62（0.49–0.79），talquetamab 0.43（0.34–0.55），teclistamab 0.69（0.58–0.83）。CRS相关死亡glofitamab 26.1%（80/307），epcoritamab 18.5%（114/615），teclistamab 18.1%（30/166）。
3.5.3 ICANS（神经毒性）。
3.5.3.1 系统评价与Meta分析。总体5%（3%–8%），NHL 5%，MM 6%；药物1%（mosunetuzumab）至7%（teclistamab）。
3.5.3.2 FAERS药物警戒。teclistamab ICANS ROR=2.69（2.03–3.58）；mosunetuzumab ROR=0.08（0.02–0.34），epcoritamab ROR=0.74（0.56–0.98）。ICANS相关死亡最高mosunetuzumab 50%（1/2），glofitamab 40.6%（13/32），teclistamab 36%（27/75）。
讨论与结论。原文认为，双重方法整合FAERS药物警戒和SRMA可识别BsAbs在临床试验数据与真实世界AE报告间趋同和趋异的安全信号，尤其聚焦NRM、ICANS和感染相关死亡。FAERS结果解释为识别毒性相关死亡报告信号，而非估计裁定NRM。Teclistamab在两种分析中毒性负担高，ICANS发生率最高、感染显著（尤其grade > 3）、NRM不可忽略，FAERS中NRM和ICANS报告比值最高，原文将其与低丙种球蛋白血症、持续B细胞缺乏、T细胞耗竭和抗病毒免疫受损相联系。Glofitamab在两种方法中突出，SRMA NRM和致死感染均为12%，但置信区间宽需谨慎；FAERS支持NRM和总死亡率报告比值增加，且致死AE报告中感染和CRS占较高比例。Mosunetuzumab一致较低，SRMA感染和ICANS低、NRM 4%，FAERS NRM和神经毒性报告比值低，原文归因于固定疗程和较少经治淋巴瘤人群。不一致方面，elranatamab SRMA感染最高且NRM升高，但FAERS NRM报告比值未增，原文解释为上市后暴露时间较短和漏报；talquetamab SRMA CRS高但FAERS CRS报告比值低，反映患者选择和缓解策略；epcoritamab CRS负担高且FAERS报告比值高，SRMA因研究有限未能计算感染率，但NRM最低。总体teclistamab和glofitamab安全信号最一致且令人担忧。BsAbs向更早线移动，治疗时间延长，需感染监测、抗菌预防和标准化免疫球蛋白替代，并将NRM作为预定义终点。限制包括研究设计异质、随访不同、NRM时间依赖、11/38未报告随访、固定与持续暴露差异、定义变异、FAERS漏报且不能直接捕获NRM、缺分母、无疾病状态/既往治疗/预防信息，结果应视为互补信号而非确定风险估计。
结论翻译：通过结合Meta分析与FAERS药物警戒，研究人员发现，在目前获批的双特异性抗体中，Teclistamab和Glofitamab具有最高的非复发死亡和严重感染负担。Mosunetuzumab在两种分析中一致显示较低的合并估计值和较低的报告比值。尽管试验水平数据和真实世界报告在严重毒性方面大体趋同，但其他药物之间的差异凸显了上市后监测的重要性。鉴于延长治疗相关风险，未来方案必须优先进行感染管理，并将NRM作为标准化终点，以指导治疗排序。
