《Hepatology Research》：Differential Cardiometabolic Risk Profiles of Lean and Obese Metabolic Dysfunction–Associated Steatotic Liver Disease: A Longitudinal Health Checkup Cohort Study
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背景：瘦型代谢功能障碍相关脂肪性肝病（lean MASLD）日益受到关注。它究竟代表MASLD谱系中的独立疾病实体，还是其中的一种表型，目前仍不清楚。研究人员探讨了两者在危险因素贡献和代谢轨迹方面的差异。
方法：在一项纵向健康体检队列（2017—2025年）
背景：瘦型代谢功能障碍相关脂肪性肝病（lean MASLD）日益受到关注。它究竟代表MASLD谱系中的独立疾病实体，还是其中的一种表型，目前仍不清楚。研究人员探讨了两者在危险因素贡献和代谢轨迹方面的差异。
方法：在一项纵向健康体检队列（2017—2025年）中，研究人员纳入基线无肝脂肪变性的个体，并排除了酒精摄入达到代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）阈值者。在诊断时根据肥胖状态（体质指数[BMI]/腰围[WC]）将新发MASLD分为肥胖型或瘦型MASLD。采用时间-事件模型和竞争风险模型并纳入交互作用检验评估基线危险因素；采用logistic回归评估纵向代谢变化；采用线性混合效应模型分析重复测量的代谢轨迹。
结果：在13,624名参与者中，1,865人发生新发MASLD（肥胖型MASLD，n=1,469；瘦型MASLD，n=396）。男性、基线肥胖、血糖异常/糖尿病、高血压、高甘油三酯血症以及较高的基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）与新发MASLD独立相关。交互作用分析显示，在瘦型MASLD中，男性的贡献更强，而高血压和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的贡献较弱。纵向分析显示，Δ甘油三酯和ΔALT与两种表型的新发MASLD均一致相关，而ΔBMI与肥胖型MASLD的相关性更强。
结论：瘦型MASLD与肥胖型MASLD具有大致相似的心血管代谢风险结构，但各危险因素的相对贡献在表型之间存在差异。男性与瘦型MASLD的相关性更强，而甘油三酯和ALT的纵向变化与两种表型的新发MASLD均一致相关。上述发现提供了表型特异性代谢关联的探索性证据，在临床应用前需进一步验证。
研究背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是近年替代非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的命名，强调代谢功能障碍在肝脂肪变发生中的核心作用。肥胖虽是MASLD的重要驱动因素，但相当一部分患者体质指数正常，即瘦型MASLD。越来越多的证据显示瘦型MASLD并非良性状态，与不良肝脏结局和死亡风险增加相关。然而其机制尚不完全清楚，可能涉及正常体质指数下的内脏脂肪堆积、骨骼肌异常（如肌少症或肌脂肪变性）、遗传易感性和生活方式因素，并最终汇聚于代谢功能障碍这一共同通路。瘦型MASLD究竟代表独立疾病实体，还是MASLD谱系中的一种临床表型，仍有争议。既往纵向研究多评估单一危险因素或特定代谢指标，较少直接比较瘦型与肥胖型MASLD的心血管代谢风险结构，也较少在考虑竞争表型和发病前代谢变化的情况下分析。因此，本研究旨在通过大样本纵向健康体检队列，比较两型MASLD的基线心血管代谢危险因素、纵向代谢变化及诊断前代谢轨迹，以期为瘦型MASLD的发病机制和早期识别提供线索。
研究方法概要：研究人员利用日本名古屋Midtown Clinic Meieki在2017年10月至2025年9月期间收集的纵向健康体检数据，纳入基线腹部超声无肝脂肪变、且随访期间酒精摄入未达MetALD阈值者13,624人。采用多变量Cox比例风险模型、Fine-Gray竞争风险模型和交互作用分析评估基线危险因素；采用logistic回归分析代谢参数纵向变化（Δ）；采用线性混合效应模型分析诊断前重复测量轨迹；并通过基线固定肥胖状态及限制肥胖状态一致者进行敏感性分析。
主要结果：
3.1 研究人群与随访：在46,457名接受腹部超声健康体检者中，按预设标准排除后纳入13,624名基线无肝脂肪变者。随访期间共1,865人发生新发MASLD，其中肥胖型1,469人、瘦型396人；中位随访2.6年，中位检查次数为3次。
3.2 基线特征：三组比较显示，新发MASLD者基线年龄较大，男性比例更高；瘦型MASLD男性占比76.5%，高于肥胖型（67.9%）和无MASLD者（46.8%）。肥胖型基线体质指数（BMI）和腰围最高；两种表型基线ALT、甘油三酯均高于非病例，HDL-C低于非病例。血糖异常/糖尿病和高甘油三酯血症在瘦型中尤为常见；吸烟者比例高、规律运动者比例低。
3.3 发病率和累积发生率：按基线肥胖状态分层，基线肥胖者MASLD发病率为105.0/千人年，非肥胖者为22.8/千人年。竞争风险框架下的累积发生函数显示，肥胖型MASLD的累积发生率高于瘦型。
3.4 新发MASLD的危险因素：多变量Cox模型显示，男性（HR 1.892，95%CI 1.706–2.099）、基线肥胖（HR 3.734，95%CI 3.380–4.125）、血糖异常/糖尿病（HR 1.211，95%CI 1.098–1.336）、高血压（HR 1.302，95%CI 1.165–1.455）、高甘油三酯血症（HR 1.760，95%CI 1.569–1.975）及较高基线ALT（HR 1.004/U/L）与新发MASLD独立相关。Fine-Gray竞争风险模型中，肥胖型与男性、血糖异常、高血压、高甘油三酯血症、低HDL-C及基线ALT相关；瘦型则与年龄、男性、血糖异常、高甘油三酯血症和基线ALT相关，而高血压和低HDL-C与其无显著关联。
3.5 表型效应修饰：以肥胖型为参照的交互作用分析显示，男性在瘦型中关联更强（交互HR 1.507，95%CI 1.150–1.974；p=0.003）；高血压（交互HR 0.704，95%CI 0.532–0.932；p=0.014）和低HDL-C（交互HR 0.600，95%CI 0.404–0.890；p=0.011）在瘦型中关联减弱；基线ALT的斜率在瘦型中略弱（交互HR 0.9988/U/L；p=0.018）。这提示表型间差异主要表现为效应强度不同。
3.6 纵向变化与轨迹分析：Δ分析中，甘油三酯和ALT增加与两型新发MASLD均相关；ΔBMI虽与两型相关，但对肥胖型效应显著大于瘦型（OR 1.879，95%CI 1.773–1.993 vs OR 1.183，95%CI 1.067–1.311）。按临床单位换算，甘油三酯每增加10 mg/dL的OR约为1.03（肥胖型）和1.06（瘦型）；ALT每增加10 U/L的OR约为1.48和1.24。线性混合效应模型显示，诊断前甘油三酯和ALT在两种表型中均渐进升高；BMI在肥胖型中升高更明显，而瘦型始终较低；HDL-C在诊断前下降，瘦型始终较高。时间×表型交互作用对BMI和ALT显著，对甘油三酯和HDL-C不显著。FIB-4指数（一种无创肝纤维化指标）从基线至诊断在两种表型均轻度升高，绝对变化和年化变化在组间无差异。
3.7 敏感性分析：多数参与者在随访期间保持肥胖状态不变（肥胖型81.1%、瘦型89.9%）。采用基线固定表型分类以及限制肥胖状态一致的参与者进行分析，结果与主要分析相似，提示主要发现较为稳健。
讨论与结论：研究者在讨论中总结了三点主要发现：第一，瘦型与肥胖型MASLD具有大致相似的心血管代谢风险基础；第二，交互作用分析显示表型间存在效应强度差异，男性对瘦型的关联更强，高血压、低HDL-C和基线ALT的相对贡献在瘦型中较弱；第三，纵向甘油三酯和ALT变化在两个表型中一致相关，而体重增加对瘦型的贡献较小。研究者据此认为，瘦型MASLD更宜理解为MASLD谱系中一个具有不同危险因素权重的临床表型，而非完全独立的生物学实体；相关机制解释包括非肥胖个体中内脏脂肪异位分布、性激素环境及肌肉相关代谢脆弱性等。临床角度上，即使代谢指标绝对值处于常规正常范围，甘油三酯和ALT的纵向变化也可能提示代谢-肝脏易感性的动态演变。局限性包括：脂肪变性依赖常规超声报告且无中心化评审，可能低估瘦型早期脂肪变；未测量内脏脂肪和骨骼肌量；酒精摄入为自报；缺少胰岛素抵抗和炎症标志物；未评估长期肝脏和心血管结局。结论：总之，瘦型MASLD与肥胖型MASLD共享相似的心血管代谢风险结构，但危险因素的相对贡献存在差异。男性与瘦型MASLD的相关性更强，甘油三酯和ALT的纵向变化与两种表型的新发MASLD均一致相关。这些发现为表型特异性代谢关联提供了探索性证据，需在独立队列中验证后方可考虑临床应用。
