慢性颞下颌关节（TMJ）内部紊乱相关疼痛中三叉神经（TN）微结构：扩散张量成像（DTI）显示静息痛强度与同侧TN分数各向异性（FA）负相关

《Journal of Oral Biology and Craniofacial Research》：Trigeminal nerve microstructure in chronic temporomandibular joint pain: A diffusion tensor imaging study

　　

目的：评估继发于关节内部紊乱的慢性颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）疼痛是否与三叉神经（trigeminal nerve，TN）微结构改变相关，采用扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和分数各向异性（fractional anisotropy，FA）评估。方法：纳入40例个体：20例慢性TMJ疼痛患者和20例无痛对照。所有参与者接受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），DTI聚焦于TN脑池段。双侧测量FA值。组间比较采用Mann-Whitney检验，FA与临床变量的关联采用Spearman秩相关评估。结果：对照组未观察到显著的左右侧FA差异（P = 0.20），疼痛TMJ侧与对照侧之间未检测到显著FA差异（P = 0.75）。FA与疼痛持续时间（P = 0.50）或下颌功能时疼痛强度（P = 0.64）无关。相反，在静息时疼痛的TMJ中，较大的静息痛强度与同侧TN FA较低显著相关（来自15例患者的21个TMJ；Spearman ρ = ?0.51，P = 0.019）。结论：继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛与可检测的脑池段TN FA整体降低无关。然而，静息痛强度与同侧FA之间的负相关提示在临床相关亚组中存在细微的疼痛相关微结构变化。这些发现支持进一步研究持续性TMJ疼痛中的三叉神经可塑性，同时避免将FA解释为结构性神经损伤的直接标志物。

论文解读：慢性颞下颌关节痛中三叉神经微结构——扩散张量成像研究

研究背景：慢性疼痛通常定义为持续或反复超过三个月的疼痛，是重要临床问题，涉及相互作用的外周和中枢机制。颞下颌关节紊乱（temporomandibular disorders，TMD）是慢性口面部疼痛的重要原因，可实质影响下颌功能和生活质量。颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）结构异常常在影像上发现，但其与疼痛严重程度的关系常不完整。这种临床-影像学分离促使研究人员关注局部关节形态以外的机制，包括持续伤害性输入、感觉处理改变和中枢敏化。持续外周伤害性活动可促进神经可塑和神经免疫反应；细胞因子、兴奋性神经递质和神经肽可改变神经元兴奋性和胶质信号，并在某些条件下伴随轴突或髓鞘相关微结构改变。这些改变不等同于不可逆神经损伤，但可能通过定量神经影像检测。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）提供神经组织中水扩散方向的无创信息。分数各向异性（fractional anisotropy，FA）受纤维组织、轴突属性、髓鞘化、部分容积效应和采集参数等多种微结构特征影响，因此应解释为复合影像指标，而非髓鞘完整性的特异性测量。三叉神经（trigeminal nerve，TN）扩散指标改变已在三叉神经痛和偏头痛中报道。Moayedi et al. 先前显示慢性TMD疼痛患者双侧TN FA较低，并伴有中枢白质通路异常。对于专门选择继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛患者是否可检测到类似变化仍不确定。本研究旨在确定继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛是否与脑池段TN FA改变相关，并检查FA是否与疼痛持续时间、下颌功能时疼痛强度或静息时疼痛强度相关。研究人员假设疼痛TMJ同侧TN FA低于无痛对照侧，且较大疼痛强度与较低FA相关。

研究人员开展的研究：该研究为横断面病例对照研究，共纳入40例个体：20例继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛患者和20例健康无痛对照。患者平均年龄42.6岁（SD 17.4；17名女性、3名男性），对照平均年龄37.8岁（SD 4.7；5名女性、15名男性），两组年龄差异无统计学意义（P = 0.54）。患者中疼痛为双侧者12例、左侧6例、右侧2例，产生32个疼痛TMJ用于主要关节水平比较。所有参与者提供知情同意；研究获Hospital del Trabajador, Santiago, Chile伦理委员会批准。患者纳入标准为：TMJ疼痛至少3个月，符合IASP慢性疼痛时间定义；基于颞下颌关节紊乱诊断标准（Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders，DC/TMD）诊断TMD；MRI证据显示TMJ内部紊乱。影像发现包括伴或不伴复位的盘移位，以及被认为与疼痛关节临床一致的炎症或髁突异常。排除标准为自身免疫性关节病、非TMJ来源的慢性面部疼痛和未治疗的精神疾病。对照无当前TMJ疼痛或其他慢性面部疼痛。临床评估使用0-10视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）分别记录下颌功能时疼痛和静息时疼痛，并记录疼痛持续时间和侧别。关节水平分析使用与疼痛TMJ同侧的TN FA值；双侧疼痛时两侧均纳入关节水平分析。

关键技术方法：该横断面病例对照研究样本来自Hospital del Trabajador, Santiago, Chile，共40例（20例患者、20例无痛对照）。临床依据DC/TMD诊断，以0-10 VAS分别记录下颌功能痛与静息痛。影像采用Philips SP Ingenia 1.5-T MRI（Omega RS）和20通道dStream Head-Neck线圈，行专用TMJ成像、三维矢状T₁加权脑采集及TN脑池段DTI（32个扩散方向，最大b值800 s/mm²，2-mm层厚，约±10°尾侧成角）。FA图经运动和涡流校正，盲法评估者按标准化解剖标志手工放置感兴趣区（regions of interest，ROI）测量双侧TN FA。统计使用STATA version 19，采用Mann-Whitney检验和Spearman秩相关。

研究结果：对照组右侧TN FA均值为0.45（SD 0.031），左侧为0.46（SD 0.025），左右侧差异不显著（P = 0.20）。患者组右侧TN FA均值为0.47（SD 0.051），左侧为0.48（SD 0.067）。将32个疼痛TMJ与40个对照侧比较，未检测到同侧TN FA显著差异（P = 0.75）。仅限于29个下颌功能时疼痛TMJ的分析同样未显示与对照侧的显著差异（P = 0.44）。21个静息痛TMJ作为一组也未与对照侧显著不同（P = 0.84）。FA与疼痛持续时间（P = 0.50）或下颌功能时疼痛强度（P = 0.64）无显著相关。在21个静息痛TMJ（来自15例患者）中，静息痛强度与同侧TN FA呈显著负相关（Spearman ρ = ?0.508，P = 0.0186；展示为ρ = ?0.51，P = 0.019）。即静息痛强度越大，同侧脑池段TN FA越低。

讨论部分总结：该研究主要发现是，继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛，在疼痛关节与无痛对照侧比较时，未伴随可检测的脑池段TN FA整体降低。该结果不同于Moayedi et al. 报道的慢性TMD疼痛患者双侧TN FA较低，也不同于三叉神经痛中描述的扩散异常。差异可能来自患者表型、疼痛来源、采集参数、磁场强度、ROI定义和分析方法。无组间FA差异不应解释为TN结构正常或外周神经机制缺失。FA是非特异性扩散指标，受多种组织和技术因素影响；细微或空间局限的异常可能低于1.5-T采集和手工ROI的敏感性。第二个且可能更具信息量的发现是静息痛强度与同侧TN FA显著负相关，而下颌功能时疼痛或疼痛持续时间无此关联。静息或自发性疼痛可能反映与机械诱发痛不同的生物学状态，可能涉及持续伤害性驱动、兴奋性改变或更广泛疼痛处理变化。持续伤害性输入可通过活动依赖性变化诱导中枢敏化，神经免疫信号可促成持续疼痛状态。但该横断面DTI数据不能直接确立中枢敏化、神经炎症、脱髓鞘或因果性神经损伤。该发现可解释为具有自发性症状患者中三叉神经微结构的细微疼痛相关变异。先前慢性TMD中三叉神经FA降低，结合本研究强度依赖关联但无组效应，提示TN扩散改变可能随临床表型变化，而非TMJ相关慢性疼痛的统一特征。FA与疼痛持续时间无关联也具相关性；若进行性结构神经损伤是主导机制，预期可见与持续时间的关系。其缺失以及缺乏组水平FA降低，反对简单累积损伤模型。相反，与当前静息痛强度关联提示扩散属性可能更接近当前疼痛状态而非已过病程。临床角度，这些结果强化慢性TMJ疼痛的异质性；结构关节病理、持续外周伤害性感受和中枢疼痛处理机制可能在不同患者中不同程度贡献。当前发现不支持将TN FA作为临床诊断生物标志物，但识别自发性疼痛为值得进一步多模态影像研究的表型。局限性包括：样本小，限制统计功效和亚组估计精度；患者和对照组性别分布明显不同，虽然年龄无显著差异，性别相关差异可能混杂神经影像测量，应在更大匹配样本中处理；1.5-T MRI和DTI空间分辨率可能限制对小脑神经细微变化的敏感性；ROI放置为手工，无评分者间或评分者内重复性估计；FA评估未包含平均、轴向或径向扩散率等补充指标；部分关节水平分析包括同一参与者双侧观察，因此静息痛显著相关应视为探索性，需参与者水平或多水平统计确认；横断面设计不能进行因果或时间推断。未来研究应使用更大性别和年龄匹配样本、更高场强MRI和/或先进扩散模型、神经分割重复性评估，以及可处理参与者内双侧观察的统计模型。纵向影像可确定TN扩散变化是否随症状严重程度或治疗反应波动。

研究结论翻译：继发于关节内部紊乱的慢性TMJ疼痛与可检测的脑池段三叉神经分数各向异性整体降低无关。然而，较大的静息痛强度与同侧TN FA较低显著相关。这一发现提示在具有自发性症状的患者中存在细微的疼痛相关微结构变化，但其本身不能确立结构性神经损伤、神经炎症或中枢敏化。需要更大规模和方法学增强的研究来确认该关联并阐明其生物学意义。