胞内补体C3作为衰老细胞凋亡清除调控因子的发现及其介导的AKT/S6K信号通路与Senolytic耐药性机制研究

《Cell Death & Disease》：Intracellular C3 modulates senolytic responsiveness in senescent cells and aged tissues via AKT/S6K pro-survival signaling

摘要

衰老细胞（SnCs）在各组织中的病理性积累是驱动衰老及年龄相关疾病的重要因素。靶向衰老细胞抗凋亡途径（SCAPs）的Senolytic药物有望用于治疗年龄相关疾病，但由于衰老细胞存活机制的异质性——尤其是超越经典的BCL-2家族途径的机制——限制了其疗效。在此，我们发现胞内补体C3（intC3）是一个此前未被识别的senolytic应答的调控因子。C3在多种衰老细胞类型和衰老组织中均持续且显著地上调；然而，通过基因敲除（KO）或基因敲低（KD）消除C3并未改变经典的衰老表型。出人意料的是，C3敲低削弱了ABT263和硼替佐米介导的衰老细胞凋亡，同时维持了促存活的AKT/S6K信号通路。在C3敲除（C3KO）小鼠中，ABT263未能有效清除衰老细胞，导致衰老标志物持续存在、衰老相关分泌表型（SASP）未得到解决以及纤维化加重。机制研究证实，抑制AKT可恢复C3敲低衰老细胞的senolytic敏感性，确认AKT/S6K是其功能性的下游介导因子。这些发现将intC3重新定义为一个使衰老细胞对凋亡清除敏感化的胞内应激传感器——超越了其经典的胞外免疫角色——并将intC3–AKT轴确立为克服senolytic耐药性的潜在靶点。