帕金森病冻结步态临床结局评估的FOG-COA方案：GP-FOG与FOG-QOL的验证研究

《European Journal of Neuroscience》：The FOG-COA Protocol: Validation of Freezing of Gait Clinical Outcomes Assessments in Parkinson's Disease

　　

专业术语翻译的论文摘要 冻结步态（FOG）新型治疗方案的开发与评估一直受限于其定义的模糊性，以及缺乏标准化的临床结局评估（COAs），这些评估需能够：1）可靠地评估FOG严重程度，2）对变化具有响应性，3）捕捉与患者相关的影响。为弥补上述不足，国际冻结步态联盟（ICFOG）下设的工作组开发了一项临床医师评定结局——用于评估FOG严重程度的Giladi方案（GP-FOG），以及一项患者报告结局——FOG生活质量问卷（FOG-QOL）。FOG-COA项目将评估上述COAs的概念框架与心理测量学特性，以确定其在临床试验中的适用性。来自七个国际中心的共105名冻结者（freezers）和35名非冻结者（non-freezers）将在两次间隔7–14天的独立访视中，于多巴胺能药物OFF和ON状态下完成GP-FOG评估。来自视频录制的FOG标注将用于评估效标效度。两名经培训的评定者在第1次访视中给出的OFF和ON状态GP-FOG评分，以及同一评定者跨访视的评分，将用于检验信度。响应性将通过比较OFF与ON状态下GP-FOG评分的效应量来评估。患者意义性将通过患者感知的FOG严重程度与GP-FOG评分之间的关联进行评估。参与者在每次访视时完成FOG-QOL，以评估其重测信度，以及与NFOGQ和PDQ-8的效度。部分冻结者将接受认知访谈，以识别日常生活中相关的FOG影响并评估FOG-QOL的意义性。总体而言，这项工作将推动标准化、敏感且有意义的FOG-COAs的进展，支持监管级终点及多维结局框架的开发。

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一、研究背景与意义

冻结步态（FOG）是帕金森病（PD）中一种致残性症状，影响高达80%以上的PD患者，并被报告为最令人困扰的症状之一。然而，治疗选择仍然有限，多巴胺能药物仅对部分患者的FOG提供部分缓解，对另一些患者则无益甚至加重FOG。新型治疗方案的开发长期受到FOG定义模糊、缺乏能够可靠评估FOG严重程度并对变化具有响应性的标准化临床测量工具，以及缺乏能够捕捉患者生活质量视角的经验证工具的阻碍。为应对这些问题，国际冻结步态联盟（ICFOG）组建了多个工作组，提出了更新的FOG定义，并开发了新型FOG特异性临床结局评估（COAs），包括临床医师评定结局（ClinRO）——Giladi方案（GP-FOG），以及患者报告结局（PRO）——FOG生活质量问卷（FOG-QOL）。尽管这些新工具的创建是重要的一步，但关键的下一个步骤是评估这些COAs的效度、信度、响应性和意义性，以确定其作为临床试验终点的适用性。

目前FOG严重程度的金标准表现测量是基于手动视频标注计算的冻结时间百分比（%FOG）。然而，视频标注依赖于耗时的离线分析，难以广泛应用于临床或研究场景。新兴的可穿戴传感器和自动检测算法虽有前景，但需要进一步优化、重复验证，且成本和基础设施可能限制其可扩展性。现有的临床医师评定工具，如FOG评分和FOG严重程度测试，虽已显示出良好的评定者间信度和效度，但存在评分粒度不足、未捕捉发作频率和持续时间等关键维度、将FOG表型作为评分方案核心成分但缺乏证据支持、任务设计串联且缺乏明确时间限制等问题。现有的自我报告工具，如FOG问卷（FOGQ）、新版冻结步态问卷（NFOGQ）和FOG特征问卷（C-FOG），在现行监管指南发布前开发，缺乏基于系统性关键利益相关者输入和预定概念框架的内容效度证据，且NFOGQ与视频评定的%FOG相关性差，缺乏对变化的敏感性。

本研究的主要目的是评估GP-FOG相对于基于更新定义从视频评分的%FOG的效标效度。次要目的包括评估GP-FOG的信度和效度、通过评估OFF和ON多巴胺能药物状态下的参与者来确定GP-FOG对变化的响应性、评估GP-FOG的意义性、评估FOG-QOL的概念框架及其与PD患者的相关性，以及评估FOG-QOL的信度和效度。该研究采用多中心设计，以全面评估这些测量特性。

二、研究设计与关键方法

FOG-COA项目是一项国际多中心合作研究，研究地点包括以色列特拉维夫Sourasky医疗中心Ichilov、美国埃默里大学、荷兰Radboud大学医学中心、比利时鲁汶大学、美国俄勒冈健康与科学大学、美国罗切斯特大学、美国马萨诸塞大学达特茅斯分校、澳大利亚麦考瑞大学和加拿大滑铁卢大学。这是一项前瞻性、多中心、观察性队列研究，采用重复的受试者内评估设计。

研究计划招募140名参与者，包括105名自我报告FOG的PD患者和35名无自我报告FOG的PD患者。自我报告的冻结者将完成两次间隔7–14天的面对面评估访视，每次访视在实践定义的OFF药物状态（过夜停药至少12小时）下首先进行GP-FOG评估，然后在服用常规剂量约1小时后于ON状态下重复。非冻结者完成一次访视，若在临床医师评定评估中观察到冻结，则重新分类为冻结者并返回进行第二次访视。参与者佩戴五个惯性测量单元（IMUs，Opals，APDM Clario）进行仪器化评估。访视1后，所有参与者进行7天的居家监测，佩戴AX6 Axivity惯性测量单元。40名英语FOG参与者将受邀参加虚拟半结构化症状映射访谈。

研究采用的关键技术方法包括：GP-FOG标准化任务方案（包含8项任务：单任务步行、双任务步行、携带步行、交替转身、双任务交替转身、箱式拖步、箱式敏捷和门口穿行）；基于更新技术定义的标准化视频标注方法（使用ELAN软件，由独立标注者进行，对药物状态、访视和分组设盲）；同步的IMU传感器记录；患者意义性调查（10点Likert量表）；FOG-QOL问卷（16条目，5点Likert量表）；以及认知访谈（症状映射、认知询问和条目映射）。

三、研究结果

3.1 样本量计算

先前研究报告Ziegler FOG评分与%FOG之间的相关系数为r=0.72。研究人员假设GP-FOG将表现出更强的效标效度，设定目标相关系数r=0.82。在80%功效和α=5%的条件下，需要101名冻结者来检测这种程度的效标效度。信度分析基于Ziegler测试的评定者内信度（ICC_2,1=0.80）和重测信度（ICC_3,1=0.91），以目标ICC为0.85、80%功效和α=5%计算，也需要101名冻结者。因此招募目标设定为105名FOG PD患者，以考虑少量脱落。每个中心5名非冻结者（共35名）作为比较组用于已知组效度评估。

3.2 计划分析方案

主要分析将评估GP-FOG总分相对于访视1 OFF状态下所有GP-FOG任务累积%FOG的效标效度。效标效度通过GP-FOG评分与%FOG之间的相关系数评估，支持标准为中等相关（r≥0.40）。还将使用Bland–Altman图探索GP-FOG评分与%FOG之间的一致性。评定者间信度通过两名独立评定者分配的总分比较，使用ICC（2,1）量化，支持标准为ICC>0.7。重测信度通过访视1和访视2之间的总分比较，使用ICC（3,1）量化，同时计算最小可检测变化（MDC）。结构效度通过收敛效度（与NFOG-Q总分的相关，r≥0.40）和发散效度（与MDS-UPDRS-III震颤子评分的相关，r<0.40）评估。已知组效度通过比较冻结者和非冻结者的GP-FOG评分，使用Mann–Whitney U检验和ROC曲线分析。响应性通过计算OFF和ON状态间GP-FOG总分变化的标准响应均值（SRM）评估。意义性通过GP-FOG评分与患者意义性调查（PMS）反应之间的关联评估。FOG-QOL的重测信度使用ICC（3,1）评估，结构效度通过与NFOG-Q、PDQ-8及其移动性和相关子域的相关性评估。结构效度和内部一致性通过主成分分析（varimax旋转）和Cronbach's alpha评估。

3.3 定性分析

对访谈转录和症状映射使用内容分析和主题分析相结合的方法。内容分析用于识别和分类症状及其影响，包括其频率和感知重要性。主题分析用于识别重要或反复出现的想法、共同经验和与症状及其对日常生活影响相关的关键概念。共识评估基于四个关键标准：条目是否（1）可理解，（2）与当前经验个人相关，（3）使用适当的回答选项，（4）对测量FOG进展有用。共识阈值最低为≥50%，低于70%共识的条目将使用效价编码进行定性评估。

四、讨论与结论

本研究旨在从临床医师评定和患者报告两个视角，使用基于最近更新FOG定义和标准化标注程序的%FOG客观测量，以及认知访谈来识别患者有意义的变化、影响和日常生活中的相关性，验证两种新开发的FOG严重程度COAs。GP-FOG锚定于可观察行为，FOG-QOL提供患者感知的影响，两者共同评估FOG的互补维度。

该研究具有多项显著优势。这是迄今评估FOG严重程度的最大多中心数据集，包括105名FOG PD患者和35名无FOG PD患者，跨越七个国际中心，以多种语言（英语、荷兰语和希伯来语）进行，增强了结果的普适性。在同一患者中测试OFF和ON左旋多巴状态提供了对变化敏感性的测量。ClinRO和PRO结局的综合评估符合FOG最好跨互补测量域表征的日益增长的认识。对照顾伙伴的询问增强了效度，因为FOG可能被患者低估或不准确回忆。GP-FOG期间与视频精确同步的IMU数据收集将为现有FOG检测自动算法的外部验证提供来源。

FOG-QOL的开发和评估遵循既定方法学标准，包括与COSMIN框架的一致性，确保测量特性的严格和透明评估，整合定性（认知访谈）和定量（心理测量测试）方法。严格的标准化程序、培训和管理者认证将确保各测试中心的一致性。所有GP-FOG评定者将接受结构化培训和认证，要求与专家共识评分的一致性在5%以内。同样，负责从视频记录中得出%FOG的标注者必须完成标准化培训并达到与专家标注的重叠共识。

研究存在若干局限性。ON药物状态评估将仅在同一次访视中在OFF状态之后进行，可能影响对药物响应性的估计，但效标效度和信度在实践定义的OFF状态下评估，不受评估顺序影响。定性部分限于英语参与者，需要进一步工作确认概念框架和条目相关性在不同语言和文化背景中的一致性。对变化的敏感性限于OFF和ON左旋多巴状态之间的受试者内差异，未捕捉FOG随时间的纵向进展。

未来工作将集中于使用先进心理测量方法（包括Rasch分析）进一步优化GP-FOG和FOG-QOL，整合IMUs支持自动化智能评分的未来发展，使用自由生活运动传感器数据评估生态效度，以及在额外亚组（如植入深部脑刺激装置和使用助行器的患者）中进行进一步验证。总体而言，FOG-COA项目的成果将推动标准化、敏感且有意义的结局测量的持续发展，最终促进FOG有效干预措施的开发和评估，使未来临床试验成为可能。